Dica do autor: Quando a gente fala em câncer de mama hereditário, o mais importante é entender que ele representa uma pequena fração dos casos (na casa dos dígitos percentuais), mas tem implicações enormes para a paciente e para a família. O pulo do gato está em identificar padrões: início precoce (< 40–45 anos), múltiplos casos na família, acometimento bilateral, tumores masculinos ou associação com outros tumores característicos. Entre os genes relacionados, BRCA1 e BRCA2 são os protagonistas — mutações neles conferem risco significativamente aumentado de câncer de mama (e de ovário no caso do BRCA1), com padrão de herança autossômico dominante e alta penetrância. BRCA1, em particular, está associada a tumores de alto grau e frequentemente ao fenótipo triple-negative. Outros genes (TP53, PTEN, ATM etc.) também aumentam o risco, mas são causas menos frequentes de síndromes familiares específicas e/ou conferem riscos distintos ou mais baixos. Identificar portadoras muda a conduta: vigilância intensificada, discussão de quimioprevenção e, em alguns casos, cirurgia profilática. Portanto, o clínico deve saber bater o olho e suspeitar, pedir aconselhamento genético e testar quando indicado.

Alternativa A: INCORRETA. O gene referido popularmente como p53 corresponde ao gene TP53, cuja mutação causa a síndrome de Li–Fraumeni. Essa síndrome traz risco muito elevado de diversos tumores ao longo da vida, incluindo câncer de mama precoce, sarcomas, leucemias e tumores do sistema nervoso central. Apesar de o risco de câncer de mama ser real e importante em portadoras de TP53, essa mutação explica uma parcela bem menor dos casos de câncer de mama hereditário em comparação com BRCA1/2. Ou seja: relevante, mas não a maior causa.

Alternativa B: INCORRETA. Mutação no gene ATM está associada a aumento moderado do risco de câncer de mama em heterozigose; em homozigose causa ataxia-telangiectasia, uma doença recessiva com manifestações neurológicas e imunológicas. Na prática clínica, variantes em ATM são consideradas fatores de risco, mas não são a principal causa do câncer de mama hereditário — têm menor penetrância que BRCA1/2 e não explicam a maior incidência de casos hereditários.

Alternativa C: INCORRETA. PTEN é o gene envolvido na síndrome de Cowden, que confere risco aumentado de câncer de mama, de tireoide e de outras lesões hamartomatosas. Novamente, é uma causa bem descrita de predisposição, porém rara. Assim como TP53 e ATM, PTEN representa um componente importante do diagnóstico diferencial em pacientes com história sugestiva, mas não é a mutação responsável pela maior parte dos casos hereditários.

Alternativa D: CORRETA. BRCA1 é uma das principais causas de câncer de mama hereditário e, somando-se BRCA2, responde pela maior parte dos casos familiares detectáveis por testes genéticos. Portadoras de mutação em BRCA1 têm risco substancialmente aumentado de desenvolver câncer de mama e de ovário, com padrão autossômico dominante e alta penetrância. Clinicamente costuma-se ver tumores de alto grau e com maior frequência triple-negative em BRCA1, o que tem implicações prognósticas e terapêuticas. Por isso, BRCA1 é a alternativa correta quando a pergunta indaga qual gene explica a maior incidência do câncer de mama hereditário.

Resposta: Alternativa D