Dica do autor: A Síndrome de Lynch é um exemplo clássico de defeito no sistema de reparo de erros de pareamento (MMR — mismatch repair). Quando genes como MLH1, MSH2, MSH6 ou PMS2 perdem a função — via mutação germinativa seguida de perda da segunda cópia —, ocorre acúmulo de erros em sequências repetitivas curtas do DNA chamadas microssatélites. Esse acúmulo gera o chamado fenótipo hipermutável: instabilidade microssatélite (MSI). Na prática, tumores MSI-high apresentam alta taxa de inserções/deleções em trechos repetitivos, levando a mutações por frameshift em genes envolvidos em controle de crescimento (ex.: TGFBR2, BAX), e isso explica a predisposição a câncer colorretal e ginecológico, com início mais precoce e padrão familiar. Bater o olho e saber: clínica sugestiva (tumor direito, história familiar, várias neoplasias) + teste laboratorial (IHC para proteínas MMR ou PCR para MSI) é o caminho para confirmar a síndrome e orientar vigilância e aconselhamento genético.

Alternativa A: INCORRETA. Mutação germinativa em C‑myc não é a base da Síndrome de Lynch. C‑myc é um proto‑oncogene envolvido em proliferação celular e pode ser amplificado em vários tumores, mas não explica o fenótipo hipermutável característico da Lynch, que decorre de falha no reparo por pareamento.

Alternativa B: INCORRETA. A hipermetilação da região promotora de MLH1 é uma via epigenética que pode inativar o gene de reparo e causar instabilidade microssatélite em tumores esporádicos (frequentemente associada a BRAF V600E). Porém, na Síndrome de Lynch clássica o mecanismo predominante é mutação germinativa nos genes MMR, não hipermetilação. Portanto, a alternativa está incorreta no contexto da síndrome hereditária.

Alternativa C: CORRETA. Instabilidade microssatélite é exatamente o fenótipo hipermutável relacionado à oncogênese na Síndrome de Lynch. A perda da função do sistema MMR leva a alterações em microssatélites, com consequente acúmulo de mutações em genes críticos e promoção da tumorogênese. É a resposta que casa com o conceito de "fenótipo hipermutável" na síndrome.

Alternativa D: INCORRETA. Mutação constitutiva do gene APC é a lesão causal da polipose adenomatosa familiar (FAP), um outro quadro hereditário de alto risco para câncer colorretal. FAP causa centenas a milhares de pólipos adenomatosos e tem mecanismo distinto da Lynch; não é descrita como fenótipo hipermutável por microssatélites.

Alternativa E: INCORRETA. Mutações adquiridas em K‑ras são comuns em carcinogênese colorretal, mas representam eventos oncogênicos pontuais e não o fenótipo hipermutável global. Além disso, tumores MSI‑high frequentemente têm perfis moleculares diferentes (por exemplo, menor frequência de mutações clássicas em K‑ras) — logo, K‑ras não descreve o fenômeno da Lynch.

Resposta: Alternativa C