Dica do autor: A Síndrome de Lynch é uma condição hereditária de alta penetrância causada por defeitos no sistema de reparo de incompatibilidades do DNA (mismatch repair, MMR). Quem manda no jogo aí são genes como MLH1, hMSH2, MSH6 e PMS2 — mutações germinativas nesses genes levam à perda da função de reparo e ao acúmulo rápido de mutações em repetições simples do DNA, gerando instabilidade de microssatélites (MSI). No pulo do gato, isso explica o fenótipo clínico: tumores de colon direito em idade precoce, múltiplos ou síncronos, e risco aumentado para câncer de endométrio, ovário e trato urinário, entre outros. Na prática clínica a triagem costuma ser feita por IHC (busca de perda de expressão das proteínas MMR) e/ou teste de MSI; quando houver perda sugestiva, investiga-se a mutação germinativa — hMSH2 está entre os genes mais frequentemente implicados. Saiba também que alterações em outros genes clássicos do câncer colorretal (KRAS, DCC, TP53) pertencem a outras vias tumorais, como a via cromossômica de instabilidade, e não são o defeito germinativo típico da Síndrome de Lynch.

Alternativa A: INCORRETA. KRAS é um oncogene que sofre mutações somáticas em grande parte dos carcinomas colorretais (especialmente em codons 12 e 13), favorecendo a progressão adenoma–carcinoma e determinando resistência a anti-EGFR na terapia sistêmica. Essas são alterações esporádicas/tumorais, não mutações germinativas de reparo de mismatch que causam a Síndrome de Lynch. Bater o olho: KRAS é importante na carcinogênese, mas não é o gene causal da Lynch.

Alternativa B: CORRETA. hMSH₂ codifica uma proteína essencial do complexo MSH (MutS homolog), responsável por reconhecer e iniciar o reparo de pareamentos incorretos na replicação do DNA. Mutações germinativas em hMSH₂ são uma das causas mais frequentes da Síndrome de Lynch, levando à deficiência do sistema MMR e ao fenótipo de instabilidade de microssatélites. Clinicamente, tumores associados mostram perda de expressão de hMSH₂ por IHC e MSI alto no teste molecular — é esse o “pulo do gato” diagnóstico para suspeitar da síndrome e ativar investigação genética familiar.

Alternativa C: INCORRETA. DCC (Deleted in Colorectal Carcinoma) é um supressor tumoral localizado no braço longo do cromossomo 18 que sofre perda nos estágios mais avançados da via cromossômica de instabilidade (CIN). Sua alteração é típica da progressão tumoral somática e não é a alteração germinativa responsável pela Síndrome de Lynch.

Alternativa D: INCORRETA. TP53 (p53) é o guardião do genoma, frequentemente mutado em tumores sólidos como evento tardio da cascata adenoma–carcinoma. Embora fundamental na oncogênese, mutações em TP53 não caracterizam a Síndrome de Lynch (síndromes hereditárias relacionadas a TP53 existem, como Li–Fraumeni, mas são entidades distintas).

Resposta: Alternativa B