Dica do autor: O câncer de endométrio é classicamente associado a exposição prolongada ao estrogênio sem antagonismo adequado da progesterona. Por isso, condições que aumentam a exposição estrogênica (obesidade, menarca precoce, menopausa tardia, anovulação crônica) elevam o risco. Há também fatores iatrogênicos (ex.: uso de tamoxifeno) e genéticos. Na prática, o pulo do gato é reconhecer que riscos comuns na população (como obesidade) aumentam a incidência, mas síndromes hereditárias específicas (como a Síndrome de Lynch II) aumentam o risco individual de forma muito mais significativa — estamos falando de risco relativo e risco absoluto bem maiores do que os aumentos modestos vistos em fatores adquiridos. Bater o olho e saber: quando a pergunta quer “maior risco relativo”, pense em predisposição genética de alta penetrância, não em fatores epidemiológicos de população.

Alternativa A: INCORRETA. Obesidade é um fator de risco importante para câncer de endométrio porque o tecido adiposo converte andrógenos em estrógenos via aromatase, promovendo exposição estrogênica crônica. O risco relativo costuma ser moderado: mulheres obesas têm risco aumentado, frequentemente na faixa de 2 a 4 vezes dependendo do IMC e da distribuição de gordura. É relevante clinicamente, mas não é o fator com maior risco relativo quando comparado a síndromes de predisposição genética de alta penetrância.

Alternativa B: INCORRETA. Tamoxifeno aumenta o risco de câncer de endométrio porque atua como agonista estrogênico parcial no endométrio; o aumento do risco é real, especialmente com uso prolongado, mas o incremento relativo costuma ser modesto a moderado (aproximadamente 2 vezes em vários estudos). É algo para ficar ligado durante vigilância, mas não supera o risco conferido por uma síndrome mendeliana como a Síndrome de Lynch II.

Alternativa C: INCORRETA. Menopausa tardia aumenta o risco por prolongar a exposição ao estrogênio ao longo da vida; no entanto, esse efeito também é de magnitude moderada. A diferença de risco relativo por alguns anos extras de exposição hormonal não se compara ao risco muito elevado observado em pacientes portadoras de defeitos em genes de reparo de DNA, que podem ter risco cumulativo de endométrio dramaticamente maior ao longo da vida.

Alternativa D: INCORRETA. Tabagismo tem efeito paradoxal: embora seja maléfico e aumente risco de vários cânceres, alguns estudos mostram associação inversa entre fumo e câncer de endométrio do tipo endometrioide — provavelmente por redução dos níveis de estrógeno circulantes em fumantes. Ainda assim, isso não significa proteção saudável (o tabagismo é claramente deletério em termos gerais) e certamente não é o fator com maior risco relativo para câncer endometrial.

Alternativa E: CORRETA. A Síndrome de Lynch II (herança autossômica dominante por mutações em genes de reparo de incompatibilidade) confere o maior risco relativo para câncer de endométrio entre as opções listadas. Mulheres portadoras apresentam risco de desenvolver câncer endometrial cumulativo muito elevado ao longo da vida (ordens de grandeza bem superiores aos aumentos observados em obesidade ou uso de tamoxifeno). Na prática, a presença de história familiar sugestiva ou diagnóstico de Lynch muda radicalmente a estratégia de rastreamento, aconselhamento e, às vezes, manejo preventivo.

Resposta: Alternativa E