Dica do autor: O câncer gástrico difuso hereditário (CGDH) é uma síndrome autossômica dominante ligada a mutações germinativas no gene CDH1, que codifica a E‑caderina — uma proteína de adesão intercelular crítica para a manutenção da arquitetura epitelial. A perda funcional da E‑caderina favorece dissociação celular, invasão precoce e disseminação submucosa em padrão difuso com células em anel de sinete, frequentemente levando a linitis plástica. Clinicamente, o CGDH tem penetrância alta para câncer gástrico precoce na vida adulta e associação com carcinoma lobular de mama em mulheres portadoras. O manejo inclui vigilância endoscópica limitada pela natureza multifocal e submucosa das lesões, e muitas vezes indica-se gastrectomia total profilática em portadores confirmados. Em resumo: o pulo do gato é que o defeito primário é na adesão celular (CDH1/E‑caderina), e não em mecanismos de instabilidade de DNA típicos de outras síndromes hereditárias ou em amplificações oncoproteicas vistas em outros subtipos de câncer gástrico.

Alternativa A: INCORRETA. A mutação do gene supressor p53 é comum em vários tumores esporádicos, inclusive alguns adenocarcinomas gástricos, mas não é a causa clássica do câncer gástrico difuso hereditário. Síndromes associadas primariamente ao p53 (como Li‑Fraumeni) não têm o padrão clínico e a forte associação com carcinoma gástrico difuso observados no CDH1.

Alternativa B: CORRETA. É justamente a mutação germinativa no gene da E‑caderina (CDH1) que define o câncer gástrico difuso hereditário. A perda de função da E‑caderina explica a perda de coesão entre células epiteliais e o padrão difuso com células em anel de sinete; além disso, há risco aumentado de carcinoma lobular de mama, e a identificação do defeito orienta medidas como a gastrectomia profilática.

Alternativa C: INCORRETA. Instabilidade de microssatélites (MSI) está associada a síndromes de predisposição como a síndrome de Lynch e a alguns tumores gástricos esporádicos do tipo intestinal. O CGDH por CDH1 não é caracterizado por MSI como mecanismo principal.

Alternativa D: INCORRETA. Hiperexpressão ou amplificação de c‑MET pode ocorrer em subgrupos de câncer gástrico e está relacionada a comportamento agressivo e possíveis alvos terapêuticos, mas não é a alteração genética hereditária responsável pelo câncer gástrico difuso hereditário.

Alternativa E: INCORRETA. Hiperexpressão de c‑erbB2 (HER2) é mais típica do subtipo intestinal/adenocarcinoma gástrico e tem implicações terapêuticas (trastuzumabe). K‑sam (historicamente associado a alguns cânceres gástricos) e HER2 não representam a mutação germinativa do CGDH; portanto, também não definem o quadro hereditário.

Resposta: Alternativa B