Dica do autor: Quando pensamos em hepatotoxicidade, é crucial separar lesões direto‑dose dependentes das lesões idiossincráticas ou imunomediadas. O pulo do gato é bater o olho no mecanismo: lesões diretas acontecem por metabólitos tóxicos que lesam os hepatócitos de forma previsível e relacionada à dose; já as lesões idiossincráticas dependem de susceptibilidade individual, metabolismo e resposta imune. O paracetamol (acetaminofeno) é o exemplo clássico de toxicidade direta — em overdose seu metabolismo via CYP (principalmente CYP2E1) gera o metabólito N‑acetil‑p‑benzoquinona imina (NAPQI). Em situações de suprarregião de NAPQI ou depleção de glutationa, o NAPQI liga‑se a proteínas celulares, causando necrose centrolobular (zona III) do fígado. Clinicamente, há dor abdominal, elevação acentuada de ALT/AST e risco de insuficiência hepática; o antídoto é o N‑acetilcisteína que repõe glutationa. As outras drogas da lista costumam causar hepatotoxicidade por vias idiossincráticas, colestáticas ou imunomediadas, nem sempre diretamente dose‑dependentes.

Alternativa A: CORRETA. O paracetamol causa hepatotoxicidade direta e dose‑dependente via formação do metabólito tóxico NAPQI por CYP450, com depleção de glutationa e lesão centrolobular. É o protótipo da lesão hepática direta, previsível em overdose; o tratamento específico é N‑acetilcisteína se feito precocemente.

Alternativa B: INCORRETA. A clorpromazina pode causar lesão hepática, mas com padrão tipicamente colestático ou misto e frequentemente por mecanismo idiossincrático/hipersensibilidade. Não é conhecida por produzir uma necrose hepatocelular direta e dose‑dependente como o paracetamol; o quadro tende a se manifestar com prurido, icterícia colestática e alteração das FA e bilirrubinas.

Alternativa C: INCORRETA. O halotano pode causar hepatite fulminante, mas o mecanismo predominante é imunomediado: metabolização do halotano gera aductos trifluoroacetil que podem induzir resposta imune contra proteínas hepáticas, havendo casos de lesão grave, porém idiossincrática e não estritamente dose‑dependente. Logo, não se enquadra como toxina de efeito direto clássico.

Alternativa D: INCORRETA. A isoniazida é bem conhecida por causar hepatotoxicidade clínica, com elevações de transaminases e risco de hepatite sintomática. O mecanismo envolve metabólitos tóxicos (ex.: hidrazina) e fatores individuais (idade, consumo de álcool, status de acetilador), caracterizando uma toxicidade mais idiossincrática do que um efeito direto e estritamente dependente de dose como no paracetamol.

Alternativa E: INCORRETA. As estatinas, incluindo a rosuvastatina, podem provocar elevação transitória de transaminases e, raramente, lesão hepática clinicamente significativa. Contudo, esse efeito é geralmente idiossincrático ou adaptativo; não é o clássico exemplo de toxicidade direta dose‑dependente. A maior parte dos pacientes apresenta alterações leves e assintomáticas, e hepatotoxicidade grave é incomum.

Resposta: Alternativa A