Dica do autor: Trombofilia hereditária é o conjunto de alterações genéticas que aumentam a propensão à trombose venosa (e, menos frequentemente, arterial) devido a alterações na regulação da coagulação. Na prática, o pulo do gato para lembrar as principais causas é separar: deficiências de antitrombóticos naturais (proteína C, proteína S, antitrombina), mutações que aumentam atividade pró-coagulante (fator V de Leiden, mutação da protrombina G20210A) e alterações que influenciam vias metabólicas relacionadas (ex.: elevações de homocisteína). Nem toda alteração laboratorial ou mutação genética equivale a uma trombofilia clinicamente relevante — algumas alterações (como variantes comuns do MTHFR) têm associação fraca/controversa com risco trombótico e outras alterações no sistema da coagulação (por exemplo, defeitos do fator XII) alteram exames como o TTPA sem, na prática, aumentar risco de sangramento ou, de forma consistente, de trombose. Fique ligado: para decidir se uma mutação é considerada trombofilia hereditária relevante, avalie evidência epidemiológica de aumento de risco trombótico e impacto na hemostasia clínica.

Alternativa A: INCORRETA. Deficiência de proteínas C e S é uma causa clássica de trombofilia hereditária. São anticoagulantes naturais; sua falta (geralmente em heterozigose autossômica dominante) leva a menor inativação dos fatores Va e VIIIa, predispondo a tromboses venosas recorrentes. Clinicamente pode se manifestar com trombose venosa profunda, tromboembolismo pulmonar e, em casos raros, pele necrosante em terapia com varfarina quando não sinalizada (warfarin-induced skin necrosis).

Alternativa B: INCORRETA. Mutação do fator V de Leiden (G1691A) é a mutação prototípica de trombofilia genética — causa resistência à proteína C ativada e é o defeito genético mais comum associado a risco aumentado de trombose venosa, especialmente em heterozigotos e com maior risco em homozigotos.

Alternativa C: CORRETA. Mutação do fator XII (ou deficiência de fator XII) não é considerada, de forma típica, uma trombofilia hereditária clinicamente relevante. Deficiência de fator XII prolonga o TTPA sem causar sangramento; a associação com trombose é inconsistente e, na prática clínica e nas diretrizes, não se classifica essa alteração como causa de trombofilia convencional. Por isso é a exceção no enunciado.

Alternativa D: INCORRETA. Mutação da protrombina (G20210A) é outra trombofilia hereditária bem reconhecida: está associada a níveis aumentados de protrombina (fator II) e a maior risco de trombose venosa. É frequentemente pesquisada em investigação de trombofilia.

Alternativa E: INCORRETA. Mutação no gene da metileno tetrahidrofolato redutase (MTHFR, p.ex. C677T) já foi muito estudada como fator de risco trombótico por aumentar homocisteína. Hoje sabe-se que a associação é fraca e dependente da presença de hiper-homocisteinemia; ainda assim historicamente essa mutação entrou em listas de alterações genéticas associadas ao risco trombótico. Para o objetivo da questão, considera-se como não-exceção.

Resposta: Alternativa C