Dica do autor: Para bater o olho e saber se a hiperbilirrubinemia é não conjugada (indireta) precisamos lembrar do caminho da bilirrubina: o heme é convertido em bilirrubina não conjugada → corre na circulação ligada à albumina → é captada pelo hepatócito e conjugada pela enzima UDP‑glucuronosiltransferase (UGT1A1) → excretada como bilirrubina conjugada na bile. Assim, a hiperbilirrubinemia não conjugada resulta basicamente de três mecanismos: aumento da produção (pré‑hepático, p.ex. hemólise), defeito na captação/conjugação hepática (p.ex. síndromes genéticas como Gilbert e Crigler‑Najjar) ou interferência farmacológica/competição que reduz a ligação à albumina ou inibe a conjugação. Já as síndromes de excreção canalicular (como Dubin‑Johnson e Rotor) cursam com predominância de bilirrubina conjugada — ou seja, é conjugada, não indireta. O pulo do gato na prova é distinguir problemas de conjugação/produção (causam bilirrubina indireta) de problemas de excreção canalicular (causam bilirrubina direta).

Alternativa A: INCORRETA. Hemólise é causa clássica de hiperbilirrubinemia não conjugada. Quando há destruição excessiva de eritrócitos aumenta a produção de bilirrubina indireta além da capacidade de conjugação do fígado, elevando a fração não conjugada. Clinicamente vem com anemia, reticulocitose e sinais de hemólise.

Alternativa B: CORRETA. Síndrome de Dubin‑Johnson é a exceção: trata‑se de defeito na excreção canalicular da bilirrubina conjugada (transporte via MRP2), cursando com hiperbilirrubinemia direta (conjugada) e fígado escurecido na histologia. Portanto não é causa de aumento da fração não conjugada.

Alternativa C: INCORRETA. Síndrome de Gilbert é um defeito benigno e comum na atividade da UGT1A1, com redução da conjugação e episódios leves de hiperbilirrubinemia não conjugada, tipicamente desencadeados por jejum, febre ou estresse. É exatamente uma causa de bilirrubina indireta.

Alternativa D: INCORRETA. Síndrome de Crigler‑Najjar (principalmente o tipo I, mas também o tipo II em grau variável) é um defeito na UGT1A1 que leva a intensa elevação da bilirrubina não conjugada. Tipo I é grave e neonatal; tipo II é menos intenso e pode responder parcialmente a fenobarbital. É causa clássica de hiperbilirrubinemia indireta.

Alternativa E: INCORRETA. Certos fármacos podem causar hiperbilirrubinemia não conjugada: alguns inibem a conjugação hepática ou deslocam a bilirrubina da albumina, aumentando a fração livre e a não conjugada circulante. O cloranfenicol é reconhecido por interferir no metabolismo hepático e pode elevar a bilirrubina não conjugada em situações específicas, portanto se enquadra nas causas indiretas.

Resposta: Alternativa B