Dica do autor: O modelo clássico de carcinogênese colorretal descreve uma progressão multietápica: alterações genéticas cumulativas transformam um epitélio normal em pólipo adenomatoso e, por fim, em carcinoma invasivo. O pulo do gato é entender que nem toda mutação surge ao mesmo tempo: há eventos iniciais que permitem a formação do adenoma (perda de função em genes supressores como o APC), eventos de promoção que favorecem crescimento clonal (ativação de oncogenes como K-ras) e eventos tardios que culminam na perda do controle sobre o ciclo celular e na capacidade de invasão (perda de genes como DCC e, especialmente, TP53). Em linhas gerais, pense assim ao bater o olho: APC (5q) —> K-ras (12p) —> perda de 18q (DCC) —> perda de 17p (TP53), sendo a perda de TP53 o gatilho mais associado à conversão definitiva do adenoma em carcinoma.

Alternativa A: INCORRETA. A perda do gene APC (braço longo do cromossomo 5) é, na verdade, um dos primeiros eventos do modelo de Vogelstein. A inativação do APC prejudica a regulação da via Wnt e favorece a formação do adenoma inicial. É um evento de iniciação, não de conversão maligna tardia.

Alternativa B: INCORRETA. A perda do locus DCC no cromossomo 18q costuma ocorrer em estágios intermediários a avançados da progressão adenoma–carcinoma e contribui para a progressão tumoral, mas vem geralmente antes da perda de TP53. Ou seja, é tardia em relação ao APC e K-ras, porém tipicamente antecede a perda do 17p associada à transformação maligna final.

Alternativa C: INCORRETA. A estabilidade de microssatélites não é um evento que promova carcinogênese; pelo contrário, a instabilidade de microssatélites (MSI) caracteriza uma via alternativa de tumorigenese decorrente de defeitos no reparo por incompatibilidade de bases. Dizer simplesmente “estabilidade” como evento tardio não faz sentido no contexto do modelo sequencial clássico baseado em mutações e perdas cromossômicas.

Alternativa D: CORRETA. A perda do 17p, que implica perda ou mutação do gene supressor TP53, é reconhecida como um dos eventos mais tardios e críticos na progressão do adenoma para carcinoma invasivo. TP53 controla checkpoints do ciclo celular e a apoptose; sua inativação permite acumular mutações adicionais e adquirir fenótipo invasivo — é o “estouro” que frequentemente coincide com a transformação maligna.

Alternativa E: INCORRETA. A ativação do oncogene K-ras (12p) é um evento intermediário no modelo: favorece o crescimento e a progressão do adenoma, mas não é o evento final que determina a conversão para carcinoma. Ou seja, vem depois do APC, mas antes da perda de 17p.

Resposta: Alternativa D