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A doença se manifesta por meio do cancro duro, uma úlcera indolor de base endurecida, geralmente única e localizada no sítio de inoculação da bactéria.
A manifestação cutânea mais comum é a roséola sifilítica, um exantema maculopapular não pruriginoso que classicamente acomete as regiões palmares e plantares.
Nesta fase, a principal manifestação é a formação de gomas, lesões granulomatosas destrutivas que podem acometer pele, ossos e vísceras.
O quadro é caracterizado por lesões vesiculares e dolorosas agrupadas sobre uma base eritematosa, localizadas predominantemente na região genital e oral.