Dica do autor: A expressão "hipercolesterolemia primária" indica uma causa genética ou intrínseca do metabolismo lipoproteico, em contraste com causas secundárias (hipotireoidismo, síndrome nefrótica, uso de drogas, colestase etc.). O ponto-chave é que a maior parte dos quadros clássicos de hipercolesterolemia familiar decorre de defeitos na remoção das partículas ricas em LDL pela via receptor-mediada. O receptor de lipoproteínas B/E (frequentemente chamado de receptor LDL) reconhece principalmente ApoB-100 e ApoE nas partículas plasmáticas e permite a endocitose hepática dessas frações, reduzindo o LDL circulante. Mutações no gene do receptor (LDLR), mutações em ApoB que impedem a ligação ao receptor e alterações em PCSK9 (que regula o número de receptores na membrana) são os mecanismos mais comuns de hipercolesterolemia primária. Clinicamente, isso resulta em LDL-C persistentemente elevado, xantomas tendíneos e risco prematuro de doença aterosclerótica. O pulo do gato ao analisar uma questão sobre hipercolesterolemia primária é bater o olho no mecanismo: se a causa envolve falha na captação/reciclagem de LDL, pensa-se em defeito do receptor B/E (ou proteínas associadas).

Alternativa A: INCORRETA. Alterações no transporte reverso do colesterol dizem respeito principalmente ao metabolismo do HDL e à transferência de ésteres de colesterol entre lipoproteínas (CETP, por exemplo). Problemas nessa via alteram níveis de HDL e a eficiência da remoção de colesterol periférico, mas não são a causa clássica da hipercolesterolemia primária por aumento isolado do LDL, que é o quadro clássico referido na pergunta.

Alternativa B: INCORRETA. A HMG‑CoA redutase é a enzima limitante da síntese endógena de colesterol; sua deficiência resultaria em menor produção de colesterol, não em hipercolesterolemia. Na prática clínica, os inibidores desta enzima (estatinas) diminuem o colesterol. Assim, deficiência da HMG‑CoA redutase não explica hipercolesterolemia primária.

Alternativa C: INCORRETA. A lipase hepática atua na remodelagem de HDL e de remanescentes lipoprotéicos; sua deficiência pode alterar níveis de HDL e, em alguns cenários, aumentar remanescentes, mas não é o mecanismo clássico de hipercolesterolemia por acúmulo de LDL. Portanto, não é a melhor resposta para hipercolesterolemia primária típica.

Alternativa D: CORRETA. A ausência ou defeito do receptor B/E das células (o receptor LDL que reconhece ApoB‑100/ApoE) é o mecanismo clássico da hipercolesterolemia primária familiar. Quando esse receptor está ausente ou funciona mal, a depuração hepática de LDL fica prejudicada, o LDL‑colesterol se acumula no plasma e surge o fenótipo clínico típico (LDL‑C alto crônico, xantomas, aterosclerose prematura). Mutações no gene do receptor, em ApoB ou alterações que aumentam a degradação do receptor (p.ex. PCSK9 ganho de função) culminam nesse quadro.

Alternativa E: INCORRETA. A tal "Colesterol Ester Acil Transferase" refere‑se a enzimas/mediadores envolvidos na esterificação ou na transferência de ésteres de colesterol (conceitos relacionados a ACAT intracelular ou CETP plasmática). Alterações nessas vias alteram o tratamento e os níveis de HDL/redistribuição de ésteres, mas não constituem a explicação clássica para hipercolesterolemia primária por acúmulo de LDL.

Resposta: Alternativa D