Dica do autor: Hiperbilirrubinemia indireta significa excesso de bilirrubina não conjugada — ou por aumento da produção (hemólise, reabsorção de hematoma), ou por redução da captação hepática e/ou da conjugação (imaturidade da UGT1A1 no RN, defeitos genéticos como Síndrome de Crigler–Najjar, fatores adquiridos como fármacos, icterícia de aleitamento, Gilbert). No recém‑nascido, é importante pensar em causas hemolíticas (incompatibilidade ABO/Rh, G6PD), doenças metabólicas que prejudicam a conjugação, e condições sistêmicas que diminuam a conjugação hepática (sepse pode tanto causar hemólise quanto reduzir a atividade enzimática). Em contraste, lesões que obstruam as vias biliares ou provoquem colestase (icterícia direta) dificilmente aparecem como causa isolada de hiperbilirrubinemia indireta. O pulo do gato é diferenciar quadros predominantemente não conjugados (a grande maioria das icterícias fisiológicas/neonatais e hemolíticas) de quadros colestáticos ou hepatocelulares, que cursam com bilirrubina direta/mista.

Alternativa A: INCORRETA. Sepse neonatal entra no rol de diferenciais da icterícia indireta porque pode provocar hemólise e/ou reduzir a conjugação hepática pela própria inflamação, acidose e disfunção hepática. Além disso, sepse pode levar a icterícia mista; por isso, clinicamente, a sepse deve ser considerada sempre que houver icterícia intensa ou progressiva no RN.

Alternativa B: INCORRETA. Deficiência de alfa‑1 antitripsina tipicamente cursa com hepatopatia e colestase (bilirrubina direta), mas em neonatos a apresentação pode ser variável e, em alguns momentos iniciais, haver padrão misto. Ainda que não seja a causa clássica de hiperbilirrubinemia indireta isolada, essa entidade consta entre os diagnósticos diferenciais a serem lembrados na investigação de icterícia neonatal anormal porque pode levar a disfunção hepática que altera o metabolismo da bilirrubina.

Alternativa C: INCORRETA. Galactosemia costuma apresentar icterícia colestática/hepatocelular (bilirrubina direta) por lesão hepática aguda, mas nos recém‑nascidos o quadro pode ser misto inicialmente e há risco aumentado de hemólise e comprometimento da conjugação. Na prática, por causa da gravidade e da frequência de icterícia precoce, galactosemia entra na hipótese diagnóstica quando se investiga icterícia neonatal patológica.

Alternativa D: CORRETA. Cisto hepático simples não é causa típica de hiperbilirrubinemia indireta. Lesões ocupantes de espaço no fígado só provocam icterícia se comprimirem as vias biliares principais, gerando colestase (bilirrubina direta). Um cisto hepático isolado raramente causa hemólise, alteração da captação ou da conjugação da bilirrubina; portanto, não faz parte dos diagnósticos diferenciais de hiperbilirrubinemia predominantemente indireta.

Alternativa E: INCORRETA. Infecções congênitas (TORCH, sífilis, etc.) podem manifestar‑se com icterícia por diferentes mecanismos: hemólise, lesão hepatocelular e/ou colestase. Embora muitas cursam com componente direto, algumas envolvem hemólise ou comprometem a conjugação, levando a bilirrubina indireta ou mista; por isso estão entre os diferenciais na investigação neonatal.

Resposta: Alternativa D