Dica do autor: Na terapia antituberculosa de primeira linha, quatro fármacos são os pilares: rifampicina, isoniazida, pirazinamida e etambutol. Todos têm perfis de efeitos adversos a vigiar, mas o grande destaque em hepatotoxicidade é a pirazinamida. O pulo do gato para o clínico é reconhecer que as lesões hepáticas costumam ser do tipo hepatocelular e dose-dependentes, e que a combinação de drogas pode potencializar o risco: rifampicina é indutor enzimático e pode agravar lesões por outras drogas; isoniazida tem metabolitos hepatotóxicos; e a pirazinamida, isoladamente, é a que mais frequentemente causa elevação de transaminases e hepatite clínica, especialmente nas primeiras semanas de tratamento. Fique ligado nos sinais: náuseas persistentes, dor no quadrante superior direito, icterícia e a tríade febre + dor + icterícia; e nos exames, atentar para AST/ALT >3x LSN com sintomas ou >5x sem sintomas para suspender drogas. No manejo, ao suspeitar de hepatotoxicidade, interrompe-se a terapia hepatotóxica e, após normalização das enzimas, reintroduz-se os medicamentos de forma sequencial — costuma-se recomeçar com rifampicina (e etambutol, que não é hepatotóxico), depois isoniazida e, por fim, pirazinamida, justamente por ela ser a mais culpada.

Alternativa A: INCORRETA. A rifampicina pode causar elevações das enzimas hepáticas e, em casos menos frequentes, hepatite colestática; além disso, por ser potente indutora enzimática, pode aumentar o metabolismo de outras drogas e modular toxicidade. Ainda assim, sua hepatotoxicidade é menor que a da pirazinamida e, na prática, não é considerada a principal responsável pela hepatite da terapia inicial combinada.

Alternativa B: INCORRETA. A isoniazida é bem conhecida por provocar hepatite citolítica através de metabólitos (hidrazinas), e é uma das drogas com risco relevante de hepatotoxicidade — por isso monitoramos. Porém, comparada à pirazinamida, sua probabilidade de causar hepatite clínica é menor. Importante: a isoniazida também causa neuropatia periférica (previnível com piridoxina), que é um efeito adverso relevante, mas não o mais hepatotóxico entre as quatro.

Alternativa C: CORRETA. A pirazinamida é a droga mais hepatotóxica do esquema inicial. Tem forte associação com elevação de AST/ALT e com hepatite clínica, especialmente no primeiro mês de tratamento. Por isso, ao reintroduzir fármacos após hepatotoxicidade, a pirazinamida é tipicamente o último a ser retornado, confirmando seu papel como principal culpada quando aparece dano hepático.

Alternativa D: INCORRETA. O etambutol tem baixa hepatotoxicidade e seu efeito adverso mais importante é a neurite óptica (alterações da acuidade visual e campo visual), monitorada por exame oftalmológico. Portanto, ele não é a droga que mais lesa o fígado no esquema inicial.

Resposta: Alternativa C