Dica do autor: A doença de Alzheimer tem forte componente molecular ligado ao processamento anômalo da proteína precursora do amilóide (APP) e à formação/clearance dos peptídeos β-amiloide, além de fatores que modulam esse processo, como a apolipoproteína E. Nas formas familiares de início precoce, mutações em genes que participam diretamente do processamento do APP — como as presenilinas, componentes da γ-secretase — alteram a produção relativa de peptídeos Aβ mais agregáveis, favorecendo a deposição amiloide. Já na forma esporádica de aparecimento tardio, o alelo ε4 da APOE aumenta o risco ao interferir na deposição e remoção de Aβ e na resposta inflamatória cerebral. Em contrapartida, outras proteínas associadas a doenças neurodegenerativas, como a α‑sinucleína, participam de uma via patológica diferente (as chamadas sinucleinopatias), e não são genes clássicos de risco para Alzheimer. O pulo do gato é distinguir os genes que alteram diretamente o metabolismo do APP/Aβ ou modulam seu clearance (relacionados ao Alzheimer) daqueles ligados à formação de corpos de inclusão por α‑sinucleína (relacionados a doença de Parkinson e demência por corpos de Lewy).

Alternativa A: CORRETA. Alterações nos genes da alfa‑sinucleínas (SNCA) não estão classicamente relacionadas à fisiopatologia genética da doença de Alzheimer. Mutações e duplicações em SNCA estão associadas a sinucleinopatias (como doença de Parkinson e demência por corpos de Lewy), em que a proteína α‑sinucleína forma agregados intracelulares (corpos de Lewy). Embora exista sobreposição clínica e neuropatológica entre demência por corpos de Lewy e Alzheimer, SNCA não é um gene causador ou de risco estabelecido para AD na mesma linha de APP, PSEN1/2 ou APOE.

Alternativa B: INCORRETA. A proteína precursora do amilóide (APP) está diretamente implicada na doença de Alzheimer: clivagens anormais de APP geram peptídeos Aβ que se agregam e formam placas extracelulares, um dos pilares patológicos da doença. Mutações no gene APP causam formas familiares de início precoce de Alzheimer ao aumentar a produção de Aβ ou a proporção de isoformas mais fibrilotóxicas.

Alternativa C: INCORRETA. A Apolipoproteína E (APOE), especialmente o alelo ε4, é o principal fator genético de risco para a forma esporádica de Alzheimer de início tardio. APOE influencia a deposição e a depuração do Aβ, além de modular resposta inflamatória e trajectórias neurodegenerativas. Ter uma ou duas cópias do ε4 aumenta significativamente o risco e antecipa a idade de início.

Alternativa D: INCORRETA. Presenilina 2 (PSEN2) é, junto com PSEN1, gene que codifica subunidades da γ‑secretase, complexa responsável por uma das clivagens finais do APP. Mutações em PSEN2 (e principalmente em PSEN1) alteram a atividade da γ‑secretase, promovendo maior produção de formas de Aβ mais propensas à agregação, e causam formas familiares de Alzheimer de início precoce.

Resposta: Alternativa A