Dica do autor: O caso clínico apresentado é clássico de um grupo de doenças chamado doenças da susceptibilidade Mendeliana a micobactérias (MSMD - Mendelian Susceptibility to Mycobacterial Disease). Essas doenças são causadas por defeitos genéticos em vias relacionadas à imunidade celular contra patógenos intracelulares, principalmente micobactérias e Salmonella spp.. A mutação no gene IFNGR1, como descrita no enunciado, afeta a cadeia 1 do receptor de interferon-gama (IFN-γR1), prejudicando a resposta intracelular ao IFN-gama — uma citocina central na ativação dos macrófagos. O IFN-gama é produzido por linfócitos T CD4⁺ do subtipo Th1 e células NK em resposta à infecção. Ele age se ligando ao seu receptor nas células fagocíticas, principalmente macrófagos, promovendo a ativação microbicida dessas células. Essa ativação permite que macrófagos eliminem efetivamente patógenos intracelulares, como micobactérias (inclusive o BCG vacinal), Salmonella e Listeria. Na ausência de resposta funcional ao IFN-gama (como ocorre nas mutações de IFNGR1, IFNGR2, IL12B ou IL12RB1), os macrófagos não são devidamente ativados, resultando em infecções disseminadas mesmo por microrganismos de baixa patogenicidade, como o BCG. A consanguinidade dos pais sugere padrão autossômico recessivo, comum em MSMD.

Alternativa A: INCORRETA. A formação do fagolisossomo é uma função dependente de mecanismos fagocíticos iniciais e não está diretamente ligada ao eixo do interferon-gama. A deficiência nessa fusão está mais associada a distúrbios como tuberculose congênita ou doenças de armazenamento lisossomal, não sendo a consequência primária da mutação em IFNGR1.

Alternativa B: CORRETA. A mutação em IFNGR1 leva à incapacidade de resposta efetiva ao IFN-gama, o que impede a ativação adequada dos macrófagos frente a patógenos intracelulares. Essa deficiência funcional explica perfeitamente a suscetibilidade do paciente a micobactérias ambientais, BCGite disseminada e **infecções por Salmonella spp. — patógenos controlados essencialmente por macrófagos ativados por IFN-gama.

Alternativa C: INCORRETA. A via da IL-12 é importante para a diferenciação de linfócitos T em Th1, e defeitos nela também podem causar MSMD. Contudo, o enunciado descreve um defeito no receptor de IFN-gama, não na IL-12. Além disso, a diferenciação em Th17 está ligada à IL-6, IL-21 e TGF-β, e não diretamente à IL-12.

Alternativa D: INCORRETA. A falha na apoptose clonal de linfócitos T autorreativos está relacionada a distúrbios como a síndrome de autoimunidade APECED ou defeitos em genes como AIRE ou FAS, levando à autoimunidade. Esse não é o mecanismo primário aqui, pois o quadro é infeccioso e não autoimune.

Alternativa E: INCORRETA. O TNF-alfa é de fato importante no recrutamento de neutrófilos e resposta inflamatória, mas a mutação em IFNGR1 não compromete a produção de TNF-alfa diretamente. Além disso, a produção e função neutrofílica estão normais, como relatado no enunciado.

Resposta correta: Alternativa B

Referências: 

• ABBAS, Abul K.; LICHTMAN, Andrew H.; PILLAI, Shiv. Imunologia celular e molecular. 10. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2021.
• CASANOVA, Jean-Laurent; ABEL, Laurent. The genetic theory of infectious diseases: a brief history and selected illustrations. Annual Review of Genomics and Human Genetics, v. 14, p. 215–243, 2013.
• MALE, David; BROOKS, Pauline; ROFE, Cheryl. Imunologia: um guia ilustrado. 3. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2020.