Dica do autor: A fosforilação de resíduos de tirosina é um dos mecanismos mais críticos de sinalização celular, especialmente em cascatas reguladas por receptores tirosina quinases (RTKs), como os receptores de insulina, IGF-1 e fatores de crescimento (EGF, PDGF, etc.). Quando esses receptores são ativados por seus ligantes, eles sofrem autofosforilação em resíduos de tirosina, criando locais de ancoragem para proteínas adaptadoras e enzimas que propagam sinais intracelulares, como as vias PI3K/AKT/mTOR e RAS/RAF/MEK/ERK. Essas cascatas controlam proliferação, metabolismo, crescimento e sobrevivência celular. Em tumores como o carcinoma hepatocelular, mutações que afetam essas vias podem levar ao descontrole proliferativo e reprogramação metabólica, inclusive ao chamado efeito Warburg, no qual células tumorais produzem lactato em excesso mesmo na presença de oxigênio (glicólise aeróbica), favorecendo crescimento rápido e escape imunológico. A mutação mencionada na questão impede a fosforilação de tirosinas, o que prejudica a ativação de RTKs e, consequentemente, desregula as cascatas metabólicas downstream — como a ativação da glicólise via AKT e a expressão de genes-alvo do fator HIF-1, que estimula enzimas glicolíticas e a produção de lactato. Essa falha na sinalização afeta diretamente a regulação metabólica, mesmo em ambiente aeróbico, perpetuando o fenótipo tumoral.

Alternativa A: INCORRETA. A ausência de feedback negativo pelo ATP é um mecanismo de regulação alostérica da via glicolítica (ex: inibição da PFK-1). No entanto, isso não explica diretamente o efeito Warburg nem está ligado à mutação em resíduos de tirosina descrita na questão. O foco aqui é sinalização, não regulação alostérica clássica.

Alternativa B: INCORRETA. A HMG-CoA redutase é a enzima regulatória da síntese de colesterol. Embora sua atividade seja regulada por fosforilação e feedback por colesterol, não há relação direta com o fenômeno metabólico descrito (produção de lactato aeróbico), nem com os RTKs ou o efeito Warburg.

Alternativa C: CORRETA. A mutação que impede a fosforilação de tirosina compromete a função dos receptores tirosina quinases, o que prejudica a ativação de cascatas de sinalização metabólica essenciais para o controle do crescimento celular e metabolismo. A desregulação dessas vias está intimamente ligada ao efeito Warburg e à progressão tumoral, sendo o mecanismo mais diretamente impactado pelo quadro molecular descrito.

Alternativa D: INCORRETA. A expressão aumentada da isoforma muscular da LDH (LDH-A) é um efeito consequente da ativação de fatores como o HIF-1, e não a causa primária do problema descrito. Além disso, a alternativa sugere um evento adaptativo, e não está diretamente relacionado à falha de fosforilação de tirosinas.

Alternativa E: INCORRETA. A glucocinase hepática é uma isoforma da hexoquinase presente no fígado, regulada por insulina e pela proteína reguladora da glucocinase. Sua inibição direta por mutação de tirosinas não é um mecanismo reconhecido, tampouco se associa diretamente ao acúmulo de lactato ou ao efeito Warburg.

Resposta correta: Alternativa C.

Referências:

• LEHNINGER, A. L.; NELSON, D. L.; COX, M. M. Princípios de Bioquímica. 8. ed. Porto Alegre: Artmed, 2021.

• VASUDEVAN, D. M.; SREEKUMARI, S.; VAIYAPUR, M. D. Bioquímica Médica. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2020.

• HARPER, H. A. Bioquímica Ilustrada de Harper. 31. ed. Porto Alegre: AMGH, 2019.