Dica do autor: No adenocarcinoma ductal do pâncreas, o pulo do gato é entender que se trata de uma doença dirigida por alterações genéticas em cascata, com uma mutação iniciadora seguida por perdas de supressores tumorais. A mutação mais precoce e frequente afeta o gene que codifica a proteína Ras, resultando em ativação constitutiva da via MAPK/ERK e PI3K, promovendo proliferação e sobrevivência celular. Essas mutações são eventos clonalmente dominantes e estão presentes em praticamente a maioria dos tumores pancreáticos. Outras alterações importantes aparecem depois: perda de CDKN2A (p16) relacionada ao controle do ciclo celular, mutações em TP53 que permitem instabilidade genética e apoptose defeituosa, e alterações em SMAD4 associadas à progressão local e metastização. Já marcadores séricos como CA 19-9 são úteis no acompanhamento, mas não são alterações genéticas. Fique ligado: conhecer a ordem e a frequência dessas alterações ajuda a interpretar biópsias, painéis de NGS e entender por que terapias dirigidas ainda são desafiadoras no câncer de pâncreas.

Alternativa A: INCORRETA. TP53 é um gene supressor tumoral frequentemente alterado no adenocarcinoma pancreático, mas não é a mutação mais frequente. As alterações em TP53 ocorrem em estágios mais avançados do tumor e aparecem com menor frequência que as mutações em K-RAS. Ou seja, TP53 é importante, mas não é o evento inicial/mais prevalente.

Alternativa B: INCORRETA. CDKN2A (p16) sofre inativação em muitos casos de câncer de pâncreas e contribui para desregulação do ciclo celular, porém essa perda aparece depois da mutação em K-RAS e é menos frequente que a alteração em K-RAS. Portanto, não é a alteração genética mais comum.

Alternativa C: CORRETA. K-RAS é a resposta certa. Mutações ativadoras em K-RAS estão presentes na grande maioria dos adenocarcinomas ductais do pâncreas — são eventos iniciais e quase onipresentes na carcinogênese pancreática. Essas mutações mantêm a via de sinalização proliferativa permanentemente ligada; as variantes mais comuns são substituições em códons como 12 (G12D, G12V, G12R). É o alvo molecular que define, em grande parte, a biologia da doença e explica por que é tão agressiva e resistente a terapias convencionais.

Alternativa D: INCORRETA. GNAS é classicamente associada a lesões císticas pancreáticas, especialmente papilomas mucinosos intraductais (IPMN), onde ativa a via cAMP. No adenocarcinoma ductal pancreático convencional, mutações em GNAS são incomuns, portanto não representam a mutação mais frequente nesse contexto.

Alternativa E: INCORRETA. CA 19-9 não é uma mutação genética — é um marcador tumoral sérico (antígeno) usado no diagnóstico e seguimento do câncer de pâncreas. Pode estar elevado em muitos pacientes, mas não se confunde com alteração genética; por isso não pode ser a resposta correta.

Resposta: Alternativa C