Dica do autor: As síndromes de câncer familiar são, em sua maioria, doenças monogênicas com transmissão autossômica dominante e penetrância variável — ou seja, a presença da mutação germinativa confere alto risco, mas nem todo portador manifesta a doença da mesma forma. O pulo do gato para entender esses quadros é relacionar o gene afetado à via biológica e ao tipo de tumor que ele predispõe: mutações em supressores tumorais (p.ex., RB1, TP53, VHL, APC) geralmente seguem o modelo de “dois golpes” e levam a tumores em idades precoces; mutações em proto-oncogenes (p.ex., RET) atuam de forma dominante por ganho de função e determinam síndromes com tumores específicos. Além disso, cada síndrome tem um espectro típico de órgãos atingidos — hemangioblastomas e carcinoma de células claras no caso de VHL; sarcomas, câncer de mama precoce e tumores cerebrais em Li-Fraumeni; retinoblastoma na infância para RB1; pólipos adenomatosos numerosos na polipose adenomatosa familiar (APC) e neoplasia endocrina múltipla com padrões distintos em MEN1 e MEN2. Saber bater o olho e ligar o gene ao fenótipo é fundamental na prática clínica e para o aconselhamento genético.

Alternativa A: CORRETA. A síndrome de von Hippel-Lindau é rara, de herança autossômica dominante, causada por mutações no gene VHL. A perda da função de VHL leva à estabilização do fator HIF e aumento da expressão de mediadores angiogênicos, explicando a tendência a tumores altamente vascularizados: hemangioblastomas do sistema nervoso central e da retina, carcinoma de células renais do tipo claro, feocromocitomas e tumores pancreáticos (cistos e NETs). Portanto a descrição da alternativa está correta e é a forma clássica de apresentação da doença.

Alternativa B: INCORRETA. A síndrome de Li-Fraumeni é causada por mutação germinativa no gene TP53 e caracteriza-se por um amplo espectro de tumores: sarcomas de partes moles e ósseos, câncer de mama de ocorrência precoce, gliomas e outros tumores cerebrais, carcinoma adrenocortical e leucemias. A associação descrita na alternativa (cânceres de mama, colorretal e de cérebro) não corresponde ao padrão clássico de Li-Fraumeni — câncer colorretal não é um componente típico isolado da síndrome.

Alternativa C: INCORRETA. O retinoblastoma, ligado a mutações no gene RB1, é sobretudo uma doença da infância: a forma germinativa manifesta-se frequentemente nos primeiros anos de vida, muitas vezes bilateral e multifocal. A alternativa que diz acometer a maioria dos indivíduos a partir da sexta década está equivocada; ao contrário, a herança de RB1 leva a tumores pediátricos, e a apresentação na sexta década seria atípica e mais compatível com neoplasias secundárias ou esporádicas em outras doenças.

Alternativa D: INCORRETA. Aqui há duas confusões: polipose adenomatosa familiar (FAP) e síndrome de Lynch são entidades distintas. FAP é causada por mutação no gene APC e tem herança autossômica dominante, com aparecimento de centenas a milhares de pólipos adenomatosos desde a adolescência. A síndrome de Lynch (HNPCC), também de herança autossômica dominante, decorre de mutações em genes do reparo de mismatch (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) e predispondo principalmente ao câncer colorretal e a câncer de endométrio em idades precoces. Nenhuma das duas é de herança recessiva como afirma a alternativa.

Alternativa E: INCORRETA. A neoplasia endócrina múltipla tipo 2A (MEN2A) resulta de mutação no proto-oncogene RET e é caracterizada classicamente por carcinoma medular da tireoide, feocromocitoma e hiperparatireoidismo (adenomas ou hiperplasia das paratiróides). A combinação mencionada na alternativa — feocromocitoma, tumores de hipófise e ilhotas pancreáticas — descreve, na verdade, o perfil da MEN1 (que envolve paratireoides, pâncreas endócrino e hipófise), mas ainda assim MEN1 não inclui feocromocitoma como componente típico. Logo, a alternativa está incorreta.

Resposta: Alternativa A