Dica do autor: A lesão hepática associada aos antirretrovirais tem alguns mecanismos clássicos que a gente precisa saber de cor — é o pulo do gato na hora da prova e na prática clínica. Primeiro, reações de hipersensibilidade: são respostas imunológicas exageradas a uma droga (frequente com alguns NNRTIs e certos inibidores), que cursam com febre, exantema e elevação das transaminases, podendo evoluir para quadro grave. Segundo, toxicidade direta do fármaco e/ou de seus metabólitos: muitos antirretrovirais são transformados no fígado em metabólitos reativos que podem provocar necrose hepatocelular ou padrões colestáticos. Terceiro, toxicidade mitocondrial: típica dos NRTIs mais antigos (ex.: didanosina, estavudina), leva a depleção de mtDNA, disfunção mitocondrial, esteatose microvesicular e acidose láctica. Quarto mecanismo importante é a síndrome inflamatória da reconstituição imune (SIR/IRIS): ao iniciar terapia antirretroviral em pacientes muito imunossuprimidos ocorre recuperação imunológica que pode precipitar uma resposta inflamatória exuberante contra comorbidades (HBV, HCV, micobactérias), resultando em piora hepática. No fim das contas, esses quatro mecanismos — hipersensibilidade, toxicidade direta/metabólitos, lesão mitocondrial e IRIS — abrangem a maioria dos padrões de hepatotoxicidade observados com ARV.

Alternativa A: INCORRETA. Esta alternativa exclui a SIR como mecanismo, o que é equivocado. A síndrome de reconstituição imune é um mecanismo bem descrito de lesão hepática pós-início de TARV em pacientes com imunossupressão e coinfecções (p.ex. hepatites virais, tuberculose). Ignorar a IRIS significa não reconhecer uma causa freqüente de piora laboratorial/hepática após recuperação imune.

Alternativa B: INCORRETA. Limitar a hepatotoxicidade apenas a reações de hipersensibilidade é simplista e falso. Há evidências claras de toxicidade direta (incluindo efeitos de metabólitos reativos) e de toxicidade mitocondrial por NRTIs, além da possibilidade de IRIS; portanto afirmar apenas hipersensibilidade deixa de fora mecanismos centrais.

Alternativa C: CORRETA. Cobre os quatro mecanismos reconhecidos: reações de hipersensibilidade, toxicidade direta do fármaco e/ou de seus metabólitos, toxicidade mitocondrial e SIR/IRIS. É a alternativa que contempla a variedade de padrões clínicos e patogênicos observados na prática, por isso é a correta.

Alternativa D: INCORRETA. Afirma que os metabólitos não causam toxicidade e que SIR nunca ocorre — ambas incorreções. Metabólitos reativos são responsáveis por hepatotoxicidade de várias drogas e a IRIS pode, sim, causar lesão hepática; negar isso vai contra a realidade clínica.

Resposta: Alternativa C