Dica do autor: A diferenciação genital externa do feto humano ocorre nas primeiras semanas da embriogênese e depende da exposição a andrógenos e à ação de receptores androgênicos no momento certo. Substâncias exógenas com atividade androgênica podem atravessar a placenta e promover virilização do feto do sexo feminino, resultando em ambiguidade genital (hipertrofia clitoriana, fusão de pregas, aparência escrotal). O pulo do gato para quem faz prova é lembrar quais fármacos têm ação androgênica ou efeitos androgênicos relevantes quando administrados à gestante: entre eles, o danazol — um derivado sintético com atividade androgênica e antiestrogênica — é clássico por causar virilização fetal. Outras drogas citadas com frequencia nas alternativas apresentam perfis farmacológicos que não costumam provocar ambiguidade genital quando usadas na gestação (estrogênios, glicocorticoides, progestágenos sem atividade androgênica marcante), ou não são administradas na forma/quantidade que leve a esse efeito. Bater o olho e saber relacionar atividade androgênica com risco de virilização é a chave.

Alternativa A: INCORRETA. Etinilestradiol é um estrógeno sintético potente usado em contraceptivos orais. Estrogênios maternos não causam virilização do feto feminino; pelo contrário, exposição estrogênica não altera a diferenciação sexual para masculinização. Além disso, o uso clínico de etinilestradiol na gravidez é evitado, mas a fisiologia torna improvável que cause ambiguidade genital por mecanismo androgênico.

Alternativa B: CORRETA. Danazol é um análogo sintético com atividade androgênica e propriedades antigonadotróficas/antiestrogênicas. Quando administrado à gestante pode atravessar a barreira placentária e expor o feto feminino a andrógenos, levando a virilização e ambiguidade genital. O efeito é dependente do período de exposição (primeiro trimestre é crítico para formação dos genitais externos). Esse é o agente clássico associado a esse quadro e, portanto, a escolha correta.

Alternativa C: INCORRETA. Prednisolona é um glicocorticoide. Apesar de atravessar parcialmente a placenta, grande parte é inativada pela enzima placentária 11β-HSD2; além disso, glicocorticoides não têm atividade androgênica capaz de causar virilização fetal. O uso materno não está associado à ambiguidade genital por mecanismo androgênico.

Alternativa D: INCORRETA. Acetato de medroxiprogesterona é um progestágeno sintético. Embora alguns progestágenos tenham efeitos androgênicos em graus variados, a medroxiprogesterona não é classicamente implicada em virilização fetal quando usada na gravidez nas doses habituais. A evidência clínica e farmacológica a coloca como pouco provável de causar ambiguidade genital comparada ao danazol.

Alternativa E: INCORRETA. 17-alfa-OH-progesterona é um precursor/progestágeno endógeno e sua elevação é utilizada no contexto diagnóstico de hiperplasia adrenal congênita. A administração exógena materna dessa substância não é reconhecida como causa de virilização fetal significativa; portanto, não explica a ambiguidade genital por exposição materna como o danazol faz.

Resposta: Alternativa B