Dica do autor: A intoxicação aguda por paracetamol (acetaminofeno) é uma das principais causas de falência hepática fulminante, sobretudo em adultos jovens. Embora seguro em doses terapêuticas, em superdose o paracetamol torna-se hepatotóxico devido à geração do metabólito altamente reativo NAPQI (N-acetil-p-benzoquinona imina). Em condições normais, o NAPQI é neutralizado pela glutationa (GSH), um antioxidante intracelular. Porém, na superdosagem, os estoques hepáticos de glutationa se esgotam rapidamente, permitindo que o NAPQI se acumule e provoque peroxidação lipídica, lesão mitocondrial e ruptura das membranas celulares. A zona centrolobular do fígado (zona 3) é a mais afetada, pois apresenta maior expressão de citocromo P450 (especialmente CYP2E1) — responsável pela bioativação do paracetamol — e menor suprimento de oxigênio, tornando-se vulnerável à necrose oxidativa. Histologicamente, a necrose centrolobular é caracterizada por citoplasma eosinofílico, cariólise, ruptura de membranas e, nos estágios posteriores, infiltrado inflamatório periférico. Clinicamente, o quadro pode evoluir rapidamente para insuficiência hepática aguda, com encefalopatia, coagulopatia, acidose metabólica e elevação marcante de transaminases (>10.000 U/L). O tratamento precoce com N-acetilcisteína, que repõe os estoques de glutationa, pode ser decisivo para o prognóstico.

Alternativa A: INCORRETA. O estresse do retículo endoplasmático está associado ao acúmulo de proteínas mal dobradas e induz apoptose em contextos crônicos e neurodegenerativos. Não corresponde ao mecanismo de necrose oxidativa aguda observado na intoxicação por paracetamol.

Alternativa B: CORRETA. A formação do metabólito tóxico NAPQI pelo citocromo P450, seu acúmulo por esgotamento de glutationa, e a subsequente peroxidação lipídica com necrose centrolobular descrevem precisamente a cascata patológica da hepatotoxicidade aguda por paracetamol.

Alternativa C: INCORRETA. A via extrínseca da apoptose, mediada por TNF-α e caspase-8, participa de processos imunes e inflamatórios crônicos. A lesão hepática por paracetamol é predominantemente necrosante e oxidativa, não apoptótica.

Alternativa D: INCORRETA. A falência da Na⁺/K⁺-ATPase é consequência da lesão celular avançada, não a causa inicial. Ademais, o fígado apresenta necrose coagulatíva e não liquefativa em intoxicações agudas.

Alternativa E: INCORRETA. A hipóxia não é o evento inicial, embora contribua para a susceptibilidade da zona 3. A necrose induzida por NAPQI é direta e oxidativa, e o termo “necroptose hepática” não é aplicável nesse contexto.

Resposta correta: Alternativa B

Referências:

• Kumar, V.; Abbas, A.K.; Aster, J.C. Robbins & Cotran – Patologia: Bases Patológicas das Doenças. 10ª ed. Elsevier, 2021.
• Lee, W.M. Acetaminophen and the U.S. Acute Liver Failure Study Group. Hepatology, 2004.
• Jaeschke, H. et al. Mechanisms of Hepatotoxicity. Toxicological Sciences, 2012.