Dica do autor: O risco de câncer de mama associado ao uso de terapia de reposição hormonal (TRH) com estrogênio, isoladamente ou combinado a progestagênio, tem sido amplamente estudado. O estrogênio, ao se ligar ao receptor de estrogênio (ER) presente em células epiteliais mamárias, estimula a transcrição de genes relacionados à proliferação celular, à inibição da apoptose e à instabilidade genômica. Esse mecanismo leva ao aumento da proliferação das células mamárias, o que pode elevar o risco de mutações e desenvolvimento de neoplasias, especialmente com o uso prolongado e em mulheres com fatores de risco genéticos associados, como o histórico familiar.

O risco absoluto de câncer de mama é considerado baixo em usuárias saudáveis, mas é potencializado quando o uso é prolongado (acima de 5 anos), principalmente com formulações combinadas. Em pacientes com história familiar de câncer de mama, como no caso descrito, a decisão sobre o uso da TRH deve ser cuidadosamente individualizada, ponderando benefícios versus riscos e avaliando alternativas terapêuticas.

Alternativa A: INCORRETA. A ativação do receptor de progesterona (PR) no tecido mamário é mediada pelos progestagênios, não pelo estrogênio isoladamente. Embora o uso combinado de estrogênio e progestagênio possa ter impacto sobre o risco de câncer de mama, o mecanismo principal atribuído ao estrogênio isolado é sua ação via receptor de estrogênio, e não por ativação do PR.

Alternativa B: INCORRETA. O fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1 (IGF-1) tem papel relevante na proliferação e sobrevivência celular, e níveis elevados estão associados ao risco aumentado de diversos tipos de câncer, incluindo o de mama. No entanto, o estrogênio não promove supressão de IGF-1 como mecanismo protetor; ao contrário, pode até aumentar a expressão de IGF-1, o que seria um fator adicional de risco — ou seja, a supressão de IGF-1 não está relacionada ao mecanismo oncogênico da TRH.

Alternativa C: CORRETA. A estimulação da proliferação celular via receptor de estrogênio (ER) é o principal mecanismo responsável pelo potencial aumento do risco de câncer de mama associado ao uso prolongado de estrogênio. O estrogênio se liga ao ER presente em células epiteliais mamárias, promovendo ativação de genes relacionados ao ciclo celular, angiogênese e inibição da apoptose, criando um ambiente favorável ao crescimento tumoral, especialmente em tecidos ER-positivos.

Alternativa D: INCORRETA. A via do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) está envolvida em diversas neoplasias, mas o estrogênio não inibe essa via — na verdade, há interações complexas entre os receptores hormonais e vias de sinalização celular, e em alguns contextos, o estrogênio pode até potencializar a ativação cruzada com EGFR, o que reforça seu papel proliferativo.

Alternativa E: INCORRETA. O gene BRCA1 é um supressor tumoral que atua na reparação de DNA, e sua expressão aumentada está associada à proteção contra tumores, não ao seu estímulo. Portanto, o aumento da expressão de BRCA1 não está relacionado ao risco aumentado de câncer de mama por estrogênio — pelo contrário, mutações que reduzem a função desse gene aumentam o risco de câncer hereditário.

Resposta correta: Alternativa C

Referências:

• Berek, J. S. Berek & Novak’s Gynecology. 16ª ed. Wolters Kluwer, 2020.
• Rossouw, J. E., et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results From the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA, 2002.
• North American Menopause Society (NAMS). Position Statement: The 2022 Hormone Therapy Guidelines.
• Ministério da Saúde. Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas – Climatério. Brasília: MS, 2021.
• Osborne, C. K., Schiff, R. Estrogen-receptor biology: continuing progress and therapeutic implications. J Clin Oncol, 2005.