Dica do autor: A hipercolesterolemia familiar (HF) é uma doença genética autossômica dominante caracterizada por níveis elevados de LDL-colesterol desde o nascimento, predispondo os indivíduos a doença cardiovascular precoce. A causa mais comum da HF envolve mutações nos genes que codificam proteínas diretamente envolvidas na captação da LDL pelo fígado. A lipoproteína de baixa densidade (LDL) normalmente se liga ao receptor de LDL (LDLR) na superfície dos hepatócitos, permitindo sua internalização e degradação, o que regula a concentração plasmática de colesterol. No entanto, para que essa ligação ocorra de forma eficaz, é necessário que tanto o receptor quanto a própria LDL estejam estruturalmente íntegros. O gene APOB, que codifica a apolipoproteína B-100 (apoB-100), é essencial porque essa proteína é o principal ligante da LDL ao seu receptor. Mutações nesse gene podem alterar a conformação da apoB-100, impedindo o reconhecimento e a ligação da LDL ao LDLR — mesmo que o receptor esteja funcional. Esse mecanismo é conhecido como HF do tipo III (ou tipo B). Assim, a mutação em APOB impede diretamente a interação LDL-LDLR. Além disso, é importante lembrar que há outras causas genéticas de HF, como mutações no próprio LDLR (divididas em classes conforme o defeito funcional) ou no gene PCSK9, que regula a degradação do receptor de LDL. Cada uma dessas mutações afeta a captação de LDL por mecanismos distintos.

Alternativa A: INCORRETA. O gene PCSK9 codifica uma proteína que regula a degradação dos receptores de LDL nos hepatócitos. Mutações de ganho de função aumentam a degradação do LDLR, diminuindo a quantidade de receptores disponíveis na membrana. No entanto, o problema aqui é a diminuição do número de receptores, não a ligação da LDL ao receptor, como pede a questão.

Alternativa B: CORRETA. A mutação no gene APOB compromete a estrutura da apolipoproteína B-100, principal responsável pela ligação da LDL ao seu receptor (LDLR). Essa alteração impede o reconhecimento adequado da LDL pelo receptor, mesmo que este esteja presente e funcional, resultando em acúmulo de colesterol plasmático.

Alternativa C: INCORRETA. As mutações de classe 3 do gene LDLR afetam especificamente a capacidade do receptor de se ligar à LDL. Embora essa opção pareça plausível, a questão exige especificidade quanto ao ligante da LDL, e não ao receptor. Assim, embora a classe 3 cause falha na ligação, o defeito está no receptor, não na LDL.

Alternativa D: INCORRETA. As mutações de classe 1 em LDLR impedem completamente a síntese do receptor de LDL. Nesse caso, o problema é a ausência do receptor e não a falha de ligação. Ainda assim, o problema está no receptor, e não na LDL propriamente dita.

Alternativa E: INCORRETA. A HMG-CoA redutase é a enzima responsável pela síntese endógena de colesterol. Inibidores dessa enzima, como as estatinas, são usados no tratamento da hipercolesterolemia. Ela não está envolvida diretamente no processo de ligação entre LDL e seu receptor.

Resposta correta: Alternativa B

Referências:

• Goldstein JL, Brown MS. "A century of cholesterol and coronaries: from plaques to genes to statins." Cell. 2015.
• Guyton AC, Hall JE. Tratado de Fisiologia Médica. 14ª ed. Elsevier, 2021.
• Harrison’s Principles of Internal Medicine. 21st ed. McGraw-Hill Education, 2022.