Dica do autor: A polipose adenomatosa familiar (PAF) é uma síndrome hereditária autossômica dominante, causada por mutações germinativas no gene APC (Adenomatous Polyposis Coli). Essa condição leva à formação de centenas a milhares de pólipos adenomatosos no cólon e reto, geralmente já na adolescência. A evolução natural, se não houver intervenção (como colectomia profilática), é o desenvolvimento de câncer colorretal em praticamente 100% dos casos até a meia-idade. O gene APC atua como supressor tumoral e tem papel essencial na regulação da via de sinalização Wnt/β-catenina, responsável pelo controle da proliferação celular no epitélio intestinal. Em condições normais, o APC integra um complexo destruidor que promove a fosforilação e degradação da β-catenina no citoplasma, impedindo que ela ative a transcrição de genes proliferativos no núcleo. Quando o APC está mutado, esse mecanismo falha, e a β-catenina se acumula no núcleo, ativando genes como MYC e cyclin D1, que impulsionam a divisão celular descontrolada. Portanto, a mutação no APC é um evento precoce tanto na carcinogênese esporádica quanto na hereditária do câncer colorretal, sendo o marco molecular inicial da sequência adenoma-carcinoma.

Alternativa A: INCORRETA. O BRCA1 está envolvido na reparação de quebras duplas no DNA e na estabilidade genômica. Sua mutação está fortemente associada aos cânceres de mama e ovário hereditários, mas não possui relação com a via Wnt/β-catenina ou com a PAF.

Alternativa B: INCORRETA. O TP53 é um gene supressor tumoral essencial, regulando o ciclo celular, senescência e apoptose. Sua mutação é frequente em diversos tumores, inclusive no câncer colorretal, mas ocorre como evento tardio na sequência adenoma-carcinoma, não sendo responsável pela ativação inicial da via Wnt/β-catenina.

Alternativa C: CORRETA. O gene APC é o principal gene envolvido na polipose adenomatosa familiar. Ele atua como supressor tumoral, regulando negativamente a β-catenina na via Wnt. Sua mutação inativa permite o acúmulo de β-catenina no núcleo, ativando genes pró-proliferação, sendo o evento molecular inicial da tumorigênese colorretal em PAF e também nos casos esporádicos de câncer colorretal.

Alternativa D: INCORRETA. O CDH1 codifica a E-caderina, uma proteína de adesão célula-célula que também interage com a β-catenina na superfície celular. No entanto, sua mutação está associada ao câncer gástrico difuso hereditário, e não regula diretamente a degradação da β-catenina na via Wnt, como faz o APC.

Alternativa E: INCORRETA. O RB1 é o gene classicamente alterado no retinoblastoma, com papel fundamental na regulação do ciclo celular via inibição do E2F. Ele não participa da via Wnt/β-catenina, e não tem relação com a polipose adenomatosa familiar.

Resposta correta: Alternativa C

Referências:

• ROBBINS & COTRAN. Patologia: Bases Patológicas das Doenças. Vinay Kumar, Abul K. Abbas, Jon C. Aster.
• JUNQUEIRA, Luiz Carlos Uchôa; CARNEIRO, José. Patologia.
• RUBIN, Emanuel; REISNER, Howard. Patologia: Bases Clinicopatológicas da Medicina.