Dica do autor: As modificações epigenéticas são mecanismos de regulação da expressão gênica que ocorrem sem alteração da sequência do DNA. Elas têm papel fundamental tanto no desenvolvimento normal quanto na carcinogênese, modulando a ativação ou o silenciamento de genes críticos. Dentre essas modificações, destacam-se duas principais: a metilação do DNA e as alterações nas histonas.

A metilação de DNA, especialmente em ilhas CpG localizadas nos promotores gênicos, está fortemente associada ao silenciamento transcricional. Isso é particularmente relevante quando afeta genes supressores tumorais, como CDKN2A, MLH1 ou BRCA1, promovendo a perda do controle do ciclo celular ou da capacidade de reparo do DNA, o que favorece a transformação maligna.

Já as modificações pós-traducionais das histonas, como a acetilação e desacetilação, regulam a estrutura da cromatina. A acetilação promove o afrouxamento da cromatina, facilitando o acesso dos fatores de transcrição ao DNA e, consequentemente, aumentando a expressão gênica. Em contraste, a desacetilação torna a cromatina mais condensada, o que reduz a transcrição. Quando esses dois mecanismos atuam juntos — por exemplo, desacetilação de histonas + metilação de promotores —, o silenciamento gênico é ainda mais eficiente, sendo um evento crítico na oncogênese.

Alternativa A: INCORRETA. A metilação de promotores gênicos tem efeito silenciador, e não ativador. Quando aplicada a genes pró-apoptóticos, como BAX ou PUMA, por exemplo, essa metilação reduz sua expressão, favorecendo a sobrevivência de células tumorais que deveriam ser eliminadas por apoptose.

Alternativa B: INCORRETA. A acetilação de histonas está relacionada ao afrouxamento da cromatina, o que favorece a transcrição gênica. Já a desacetilação provoca a condensação da cromatina e reduz a expressão dos genes. A alternativa inverte esses conceitos fundamentais.

Alternativa C: CORRETA. A desacetilação de histonas promove o enovelamento da cromatina, tornando-a menos acessível à maquinaria transcricional. Quando associada à metilação de promotores de genes supressores tumorais, ocorre um silenciamento funcional eficiente desses genes, o que remove barreiras naturais à proliferação celular, contribuindo para a carcinogênese. Esse é um dos mecanismos epigenéticos mais importantes na perda de função tumoral sem mutação genética.

Alternativa D: INCORRETA. A hipermetilação de promotores de genes supressores tumorais não ativa a resposta imune. Na verdade, ela silencia genes que normalmente restringiriam o crescimento celular, favorecendo a progressão do tumor. A ativação da resposta imune está mais relacionada à expressão de antígenos tumorais ou alterações nas vias de checkpoint imunológico, e não diretamente à metilação gênica.

Alternativa E: INCORRETA. A metilação global alterada — seja hipermetilação em promotores de genes-chave ou hipometilação genômica difusa — está associada à instabilidade genômica, e não à sua preservação. Esses desequilíbrios epigenéticos podem favorecer rearranjos cromossômicos, transposições gênicas e outras mutações, sendo, portanto, fatores pró-tumorigênicos.

Resposta correta: Alternativa C.

Referências:

• ROBBINS & COTRAN. Patologia: Bases Patológicas das Doenças. Vinay Kumar, Abul K. Abbas, Jon C. Aster.
• JUNQUEIRA, Luiz Carlos Uchôa; CARNEIRO, José. Patologia.
• RUBIN, Emanuel; REISNER, Howard. Patologia: Bases Clinicopatológicas da Medicina.