Dica do autor: O entecavir é um dos antivirais de primeira linha no tratamento da hepatite B crônica por sua potente atividade antiviral, alta barreira genética à resistência e boa tolerância clínica. Atua como um análogo de nucleosídeo (guanina), inibindo a DNA polimerase viral e impedindo a replicação do genoma do vírus da hepatite B (HBV).

Apesar da sua alta barreira genética, o entecavir pode perder eficácia em pacientes que desenvolveram previamente resistência à lamivudina, um antiviral mais antigo e com baixa barreira à resistência. Isso acontece porque as mutações que conferem resistência à lamivudina (especialmente M204V/I e L180M) são pré-requisitos para o surgimento das mutações adicionais que conferem resistência ao entecavir.

Ou seja, o mecanismo de resistência mais comum ao entecavir ocorre quando há mutações primárias induzidas pela lamivudina, que permitem o acúmulo de mutações adicionais na polimerase viral, reduzindo a afinidade do entecavir por seu alvo e levando à falha terapêutica. Por esse motivo, o entecavir não é a melhor escolha para pacientes com falha prévia à lamivudina.

Alternativa A: INCORRETA. A resistência ao entecavir não ocorre por aumento da afinidade da polimerase viral pelo fármaco, e sim por diminuição da afinidade ou alteração do sítio de ligação, geralmente por mutações acumuladas.

Alternativa B: CORRETA. A resistência ao entecavir está frequentemente relacionada a mutações primárias associadas à resistência à lamivudina, como M204V/I e L180M, que facilitam o surgimento de mutações adicionais específicas ao entecavir (como T184, S202, M250), levando à perda de eficácia.

Alternativa C: INCORRETA. A proteína NS5A é um alvo terapêutico na hepatite C, e não no tratamento da hepatite B. Esse mecanismo não se aplica ao entecavir nem ao HBV.

Alternativa D: INCORRETA. O entecavir não é metabolizado pelo citocromo P450 em grau relevante. Portanto, a inibição hepática por CYP450 não é um mecanismo de resistência ou falha terapêutica neste caso.

Alternativa E: INCORRETA. A ativação de transportadores de efluxo no hepatócito não é um mecanismo estabelecido de resistência ao entecavir. A resistência está relacionada principalmente a mutações virais, e não a alterações na farmacocinética celular.

Resposta: Alternativa B

REFERÊNCIAS:

• GOODMAN, Louis Sanford; GILMAN, Alfred et al. As bases farmacológicas da terapêutica de Goodman & Gilman. 13. ed. Rio de Janeiro: AMGH, 2023.
• HILAL-DANDAN, Randa; BRUNTON, Laurence L. Manual de farmacologia e terapêutica de Goodman & Gilman. 2. ed. Porto Alegre: AMGH, 2023.
• RANG, H. P. et al. Farmacologia. 9. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2020.
• KATZUNG, Bertram G. Farmacologia básica e clínica. 15. ed. Porto Alegre: AMGH, 2021.