Dica do autor: O retinoblastoma é o exemplo clássico da hipótese dos dois hits para genes supressores de tumor. O gene RB1 perde a função por perda de ambos os alelos em células da retina: na forma hereditária (ou germinal) a criança já nasce com uma mutação em um dos alelos em todas as células do corpo; basta então um segundo “hit” somático em uma célula retiniana para que haja transformação e formação do tumor. Por isso, quando o caso é bilateral ou multifocal é sinal de que havia predisposição germinal — o pulo do gato é lembrar que um alelo já vem quebrado de fábrica e o segundo acontece localmente, o que explica o acometimento dos dois olhos e o diagnóstico em idades mais precoces. Em contraste, o retinoblastoma esporádico (não hereditário) exige duas mutações somáticas independentes na mesma célula, o que é estatisticamente raro e costuma se apresentar unilateral e unifocal.

Alternativa A: INCORRETA. Dizer que a criança herdou os dois alelos mutados não é compatível com a biologia do RB1: normalmente a herança envolve apenas um alelo mutado no estado germinal. Herdar ambos os alelos mutados em todas as células seria uma situação extremamente improvável e, na prática, não é a forma observada clinicamente (além de provavelmente incompatível com o desenvolvimento normal).

Alternativa B: INCORRETA. A ocorrência de duas mutações somáticas independentes em cada olho após o nascimento é uma explicação pouco provável para um quadro bilateral em criança pequena. A forma bilateral geralmente reflete uma mutação germinal presente em todas as células, com segundos hits somáticos nas células da retina; mutações somáticas independentes explicariam melhor um caso unilateral esporádico, não bilateral.

Alternativa C: CORRETA. Essa é a explicação clássica: a criança herdou uma mutação germinal em um alelo do RB1 (presente em todas as células) e, depois, ocorreram mutações somáticas nos outros alelos em células retinianas de ambos os olhos — o que leva ao desenvolvimento de tumores bilaterais. É por isso que a presença de retinoblastoma bilateral sugere fortemente herança germinal e impõe avaliação genética e aconselhamento familiar (risco ~50% para descendentes do portador da mutação germinal).

Alternativa D: INCORRETA. Não existe mecanismo pelo qual uma mutação somática em um olho “passe” diretamente para o outro olho em termos de transferência de células mutantes; somáticas não são transmissíveis entre órgãos. A explicação plausível para bilateralidade é a presença prévia da mutação germinal em todas as células, e não migração de mutação do olho direito para o esquerdo.

Resposta: Alternativa C