Dica do autor: Para entender por que certos desenhos de estudo conseguem demonstrar uma associação causal é preciso ter clareza sobre três pilares: temporalidade (a exposição precede o desfecho), medida de risco (é possível estimar incidência ou razões de risco) e viéses potenciais (seleção, memória, confundimento). Estudos de caso-controle são armas poderosas quando o desfecho é raro — começam pelos casos e procuram retrospectivamente a exposição, permitindo estimar odds ratio e detectar associações fortes com rapidez e baixo custo. Já os estudos de coorte acompanham expostos e não expostos ao longo do tempo, medem incidência e estabelecem temporalidade, o que fortalece evidências de causalidade (a presença de uma relação dose‑resposta e consistência entre estudos também ajudam). No caso do tabagismo e câncer de pulmão, a combinação de achados consistentes em estudos caso‑controle (que apontaram forte associação) e a confirmação prospectiva por coortes (que mostraram aumento de risco e relação dose‑resposta) foi o pulo do gato para consolidar a causalidade. Ensaios clínicos para testar se fumar causa câncer seriam antiéticos; estudos seccionais e relatos de caso trazem informação limitada e não conseguem, isoladamente, estabelecer a relação causal que foi exigida pela comunidade científica na época.

Alternativa A: INCORRETA. Estudos seccionais (transversais) medem exposição e desfecho num mesmo momento, o que impede confirmar que a exposição precedeu o evento — falta temporaliade. Ensaios clínicos randomizados seriam, em teoria, o padrão-ouro para causalidade, mas no caso do tabagismo seria antiético randomizar indivíduos a começar a fumar; portanto, não foram usados para estabelecer essa relação. Juntar um desenho que não dá temporalidade com outro que não foi aplicável por questões éticas não explica como a relação foi demonstrada historicamente.

Alternativa B: INCORRETA. Estudos de coorte estão corretos como parte da resposta, porque fornecem evidência prospectiva e estimativas de risco. Porém relatos de caso são anedóticos: úteis para gerar hipóteses, mas incapazes de quantificar risco ou estabelecer associação de forma robusta. Assim, esta combinação não foi o que consolidou a relação entre tabagismo e câncer de pulmão.

Alternativa C: INCORRETA. Relatos de caso e estudos seccionais têm limitações críticas para inferência causal: relatos são apenas observações isoladas sem grupo de comparação e estudos seccionais, como já dito, não demonstram temporalidade. Sozinhos, não sustentam a força e consistência de evidência necessária para atribuir causalidade ao tabagismo.

Alternativa D: CORRETA. Caso‑controles e estudos de coorte formaram a dupla que consolidou a associação. Os estudos caso‑controle detectaram a forte associação entre fumar e câncer de pulmão de forma eficiente, enquanto os estudos de coorte prospectivos confirmaram temporalidade, dose‑resposta e permitiram estimar riscos absolutos. A convergência de evidências desses dois desenhos, com consistência entre populações e relação dose‑resposta, foi determinante para estabelecer a causalidade.

Alternativa E: INCORRETA. Ensaios clínicos e caso‑controles: embora caso‑controle esteja corretamente listado como um dos desenhos úteis, ensaios clínicos não foram (e não poderiam ser) usados para fazer pessoas fumarem por razões éticas. Portanto essa combinação não explica a base histórica da comprovação.

Resposta: Alternativa D