Dica do autor: A neurofibromatose tipo 1 (NF1) é um exemplo clássico de doença autossômica dominante com expressividade variável. Isso significa que indivíduos com a mesma mutação genética podem apresentar quadros clínicos completamente distintos, tanto em termos de tipo quanto de gravidade das manifestações. Essa variabilidade não está necessariamente relacionada a modificações no gene principal, mas pode depender de fatores genéticos modificadores, ambientais e epigenéticos. No caso apresentado, o pai apresenta manifestações leves (manchas café-com-leite e neurofibromas cutâneos), enquanto a filha, com a mesma mutação no gene NF1, apresenta manifestações mais severas, como glioma óptico, escoliose e déficit cognitivo leve. Esse é um exemplo clássico de expressividade variável, muito bem documentada em NF1, o que torna o aconselhamento genético um desafio, já que não é possível prever com precisão a gravidade do quadro em descendentes afetados.

Alternativa A: INCORRETA. A herança ligada ao X com inativação desigual do cromossomo X se aplica a condições como a síndrome do X frágil ou a distrofia muscular de Duchenne em portadoras, mas não é o caso da NF1, que é causada por mutação em um gene autossômico (cromossomo 17).

Alternativa B: INCORRETA. A penetrância incompleta refere-se a situações em que nem todos os indivíduos com a mutação apresentam sintomas clínicos. No entanto, neste caso, ambos os indivíduos apresentam manifestações clínicas, embora diferentes — portanto, o conceito aplicado corretamente é expressividade variável, não penetrância.

Alternativa C: INCORRETA. Mutações de novo em células somáticas levam ao mosaicismo somático, que pode explicar alguns casos de NF1 com manifestações localizadas. Contudo, no caso apresentado, há herança vertical clara, com transmissão da mutação germinativa, e não uma mutação pós-zigótica.

Alternativa D: INCORRETA. A herança recessiva requer duas cópias mutadas do gene para manifestação da doença, o que não se aplica à NF1, que é autossômica dominante — ou seja, uma única cópia do gene mutado já é suficiente para causar a condição.

Alternativa E: CORRETA. A expressividade variável é a explicação mais adequada para o caso. Embora ambos os indivíduos tenham a mesma mutação no gene NF1, eles apresentam manifestações clínicas distintas em tipo e gravidade, o que caracteriza essa propriedade genética.

Resposta correta: Alternativa E

Referências:

• GeneReviews: Neurofibromatosis Type 1. University of Washington, Seattle.
• Harrison’s Principles of Internal Medicine. 21ª ed., McGraw-Hill Education, 2022.
• Robbins & Cotran – Patologia: Bases Patológicas das Doenças. 10ª ed., Elsevier, 2021.