Dica do autor: A absorção de fármacos no trato gastrointestinal depende fortemente do seu grau de ionização, que por sua vez é determinado pela relação entre o pKa do fármaco e o pH do meio onde ele se encontra. De modo geral, somente a forma não ionizada de um fármaco atravessa eficientemente a bicamada lipídica das membranas celulares, por meio de difusão passiva. A regra de Henderson-Hasselbalch nos ajuda a prever essa relação: Ácidos fracos ficam mais não ionizados em pH ácido (como o estômago). Bases fracas ficam mais não ionizadas em pH alcalino (como o intestino delgado). Portanto, se o objetivo é aumentar a absorção intestinal, o ideal é ajustar o pKa da base fraca para que ela permaneça na forma não ionizada no pH do intestino (entre 6 e 8). Essa estratégia favorece a lipossolubilidade, permitindo maior passagem pelas membranas intestinais. Essa é uma aplicação direta do conceito de otimização farmacocinética pela engenharia molecular.

Alternativa A: INCORRETA. Diminuir o pKa de um ácido fraco faz com que ele permaneça mais ionizado em pH alcalino, o que reduz a absorção no intestino. O ideal seria que ácidos fracos tivessem pKa mais próximo de pH ácido, como o do estômago.

Alternativa B: INCORRETA. Aumentar a polaridade da molécula geralmente reduz sua capacidade de atravessar membranas lipídicas, já que moléculas polares têm dificuldade de passar por difusão passiva. O ideal seria diminuir a polaridade para favorecer a absorção.

Alternativa C: INCORRETA. Hidrossolubilidade excessiva dificulta a passagem do fármaco pela bicamada lipídica das células intestinais. Para absorção por difusão passiva, o desejável é lipossolubilidade, especialmente na forma não ionizada.

Alternativa D: CORRETA. Essa é a estratégia mais adequada. Ajustar o pKa de uma base fraca para que ela esteja na forma não ionizada no pH do intestino (6 a 8) favorece a absorção por difusão passiva, já que a forma não ionizada é lipossolúvel e atravessa mais facilmente as membranas celulares.

Alternativa E: INCORRETA. Embora a via intravenosa elimine a necessidade de absorção, essa opção desvia do foco da questão, que trata da melhoria da absorção intestinal via formulação oral. Mudar a via de administração não responde ao problema proposto.