Dica do autor: O pulo do gato aqui é separar predisposição germinativa de mutações somáticas. Quando falamos de câncer pancreático familiar, estamos buscando genes de predisposição hereditária — aqueles que afetam a reparação do DNA e são transmitidos em família, com padrão autossômico dominante e penetrância variável. BRCA2 é um gene supressor de tumor envolvido na reparação por recombinação homóloga; mutações germinativas nele aumentam o risco de câncer de mama, ovário e também de pâncreas. Na prática, BRCA2 é o gene mais frequentemente identificado em coortes de câncer pancreático familiar. PALB2 também participa do mesmo caminho (atua como “parceiro” do BRCA2) e é o segundo mais relevante, mas aparece com menor frequência. Já KRAS é um oncogene que se altera de forma somática na vasta maioria dos adenocarcinomas pancreáticos (evento tumoral clássico, não predisposição germinativa). TP53 é um supressor importante e pode aparecer em síndromes hereditárias como Li-Fraumeni, mas não é o principal responsável pelos casos familiares de pâncreas. Por fim, mutações em genes de reparo como BRCA2 têm implicações terapêuticas (sensibilidade a inibidores de PARP e a platina) e também para aconselhamento genético e rastreio em familiares; fique ligado nisso na hora de bater o olho na questão.

Alternativa A: CORRETA. BRCA2 é um gene supressor de tumor crucial na recombinação homóloga do reparo do DNA. Mutações germinativas em BRCA2 são as mais frequentemente associadas ao câncer pancreático familiar entre os genes de predisposição identificáveis. Em coortes de pacientes com história familiar de câncer de pâncreas, BRCA2 aparece como a principal anormalidade germinativa detectada. Clinicamente, identificar BRCA2 muda manejo — avaliação familiar, rastreio e opções terapêuticas (ex.: platinas, inibidores de PARP em tumores sensíveis).

Alternativa B: INCORRETA. PALB2 é realmente relevante e atua junto com BRCA2 na recombinação homóloga — é o “parceiro” do BRCA2 — e mutações germinativas em PALB2 aumentam o risco de câncer de pâncreas. Contudo, PALB2 é menos frequentemente encontrado que BRCA2 nos síndromes familiares de câncer pancreático, por isso não é a melhor resposta quando a questão pede “o gene no qual ocorre a mutação mais frequentemente associada ao câncer pancreático familiar”.

Alternativa C: INCORRETA. KRAS é um oncogene que sofre mutação somática em aproximadamente 90% dos adenocarcinomas ductais do pâncreas — ou seja, é hallmarker molecular do tumor estabelecido. Mas essas são mutações tumorais, não mutações germinativas que expliquem um câncer pancreático familiar. Portanto, não é o gene de predisposição hereditária mais associado.

Alternativa D: INCORRETA. TP53 é um supressor de tumor importante, e mutações germinativas nele causam síndromes como Li-Fraumeni, com amplo espectro tumoral. Embora TP53 possa estar envolvido em risco hereditário, não é o gene mais comumente associado ao câncer pancreático familiar — suas mutações são mais frequentemente observadas como alterações somáticas em estágios mais avançados do tumor.

Alternativa E: INCORRETA. CHC não é reconhecido como o principal gene de predisposição ao câncer de pâncreas; esta alternativa funciona como distrator. Não há evidência consistente de que mutações germinativas em “CHC” sejam a causa mais frequentemente associada ao câncer pancreático familiar.

Resposta: Alternativa A