Dica do autor: Embora o mecanismo de inativação do cromossomo X — também conhecido como lionização — seja crucial para equilibrar a dose gênica entre os sexos, ele não é absoluto. Aproximadamente 15% a 35% dos genes do X, especialmente os localizados nas regiões pseudoautossômicas (PAR1 e PAR2), além de alguns em outras áreas do cromossomo, escapam da inativação, ou seja, continuam a ser transcritos mesmo a partir do cromossomo X teoricamente "inativado". Essa expressão residual torna-se relevante principalmente em aneuploidias dos cromossomos sexuais, como nos casos 47,XXX; 48,XXXX ou 49,XXXXX, onde há expressão exacerbada desses genes, gerando desequilíbrio na homeostase gênica e levando a alterações fenotípicas significativas. Isso inclui déficits cognitivos, atraso na linguagem e dificuldades de aprendizado, cuja gravidade tende a se correlacionar com o número de cromossomos X extras. O mesmo raciocínio se aplica à Síndrome de Klinefelter (47,XXY), na qual se observa aumento na frequência de déficits acadêmicos e cognitivos, mesmo que um dos X seja inativado. Isso reforça a ideia de que a lionização não é plenamente eficaz para neutralizar os efeitos do excesso de material genético do cromossomo X.

Alternativa A: INCORRETA. A lionização não silencia todos os genes do cromossomo X. Vários genes — especialmente os localizados nas regiões pseudoautossômicas — escapam desse processo, mantendo sua expressão mesmo no cromossomo inativado. Essa expressão adicional pode repercutir em manifestações clínicas, inclusive de ordem neurocognitiva.

Alternativa B: CORRETA. O aumento no número de cromossomos X está associado a um maior risco de deficiência intelectual, pois entre 15% e 35% dos genes do cromossomo X escapam da inativação. Isso significa que esses genes permanecem ativos, mesmo nos X inativados, promovendo um aumento na expressão gênica global e contribuindo para desequilíbrios funcionais, sobretudo nos aspectos cognitivos e de desenvolvimento.

Alternativa C: INCORRETA. O cromossomo Y possui um número muito reduzido de genes, majoritariamente ligados à determinação sexual e espermatogênese. Não há mecanismo de duplicação gênica semelhante ao observado com os cromossomos X adicionais, e portanto o Y não contribui significativamente para o déficit intelectual nas aneuploidias sexuais.

Alternativa D: INCORRETA. A inativação do X não é um processo completamente eficiente. A existência de genes que escapam à lionização e continuam sendo expressos é justamente o que contribui para os efeitos fenotípicos observados em pacientes com múltiplos cromossomos X, inclusive no desenvolvimento cognitivo e puberal.

Alternativa E: INCORRETA. A expressão gênica dos cromossomos X adicionais não é totalmente neutralizada pelo processo de inativação. O efeito cumulativo da expressão de genes que escapam da inativação é clinicamente relevante, podendo causar déficits cognitivos, alterações de desenvolvimento e impacto na fertilidade.

Resposta correta: Alternativa B

Referências:

• Nussbaum RL, McInnes RR, Willard HF. Genética Médica Thompson & Thompson. 8ª ed. Rio de Janeiro: Elsevier; 2017.
• Turnpenny PD, Ellard S. Emery's Elements of Medical Genetics. 15ª ed. Amsterdam: Elsevier; 2017.
• Carrel L, Willard HF. X-inactivation profile reveals extensive variability in X-linked gene expression in females. Nature. 2005;434(7031):400–4.