Dica do autor: Esta questão aborda um tema clássico das provas de residência: os distúrbios do desenvolvimento sexual (DDS). O caso clínico descreve com riqueza de detalhes uma condição bastante característica: a Síndrome da Insensibilidade Androgênica (SIA). Trata-se de uma anomalia genética em que indivíduos com cariótipo 46,XY apresentam mutações no gene do receptor de andrógenos, o que os torna resistentes à ação da testosterona. Assim, mesmo com testículos funcionantes produzindo testosterona e hormônio antimulleriano (HAM), o corpo não responde aos andrógenos.
O HAM age normalmente e promove a regressão dos ductos de Müller, resultando em ausência de útero, tubas uterinas e porção superior da vagina. Porém, como os andrógenos não exercem seu papel, os ductos de Wolff não se desenvolvem e a genitália externa se forma no sentido feminino por padrão, com pouco ou nenhum desenvolvimento de pelos pubianos (estrutura dependente de andrógenos).
O desenvolvimento mamário ocorre por aromatização periférica da testosterona em estrogênio, e o diagnóstico costuma ser feito durante a investigação de amenorreia primária. Reconhecer esse padrão clínico, associado ao cariótipo XY e testículos intra-abdominais, é fundamental para acertar a questão.

Alternativa A: INCORRETA. O gene WNT4 participa do desenvolvimento do trato genital feminino, principalmente na formação dos ductos de Müller e na supressão da via testicular. A questão trata de um indivíduo XY com ausência de estruturas mullerianas, o que indica que o HAM está ativo. Além disso, hiperfunção do WNT4 não tem relação com a formação dos ductos de Wolff, que são dependentes de testosterona, não de WNT4. Portanto, essa alternativa está incorreta.

Alternativa B: INCORRETA. O gene SOX9 é ativado por SRY e tem papel importante na formação dos testículos. Se houvesse mutação nesse gene, o indivíduo não desenvolveria testículos — o que não condiz com o quadro apresentado, já que a paciente tem testículos intra-abdominais funcionantes, com produção de testosterona e HAM. Logo, essa alternativa não é compatível com o quadro clínico.

Alternativa C: INCORRETA. O gene DAX1 está envolvido na diferenciação do ovário. Um defeito nesse gene poderia, teoricamente, levar à disgenesia gonadal ou insuficiência ovariana, mas isso se aplicaria a indivíduos com cariótipo 46,XX. No caso em questão, o cariótipo é 46,XY, e a presença de testículos funcionantes exclui o envolvimento de DAX1. Portanto, essa alternativa está incorreta.

Alternativa D: INCORRETA. O gene RSPO1 está relacionado à formação do ovário e da genitália feminina em embriões 46,XX. Mutação nesse gene pode causar reversão sexual em genótipos femininos, mas não tem relação direta com a formação dos seios urogenitais. Além disso, essa condição não explica o cariótipo 46,XY com testículos e insensibilidade androgênica. Portanto, não se encaixa no quadro clínico.

Alternativa E: CORRETA. A descrição clínica é típica de Síndrome da Insensibilidade Androgênica: cariótipo 46,XY, testículos intra-abdominais, genitália externa feminina, ausência de útero e tubas (devido à ação preservada do HAM) e poucos pelos púbicos (devido à ausência de resposta aos andrógenos). A mutação no gene do receptor de androgênio impede que a testosterona e a di-hidrotestosterona exerçam seus efeitos, mesmo com níveis hormonais normais ou elevados. Assim, a ação antimulleriana se mantém, promovendo a regressão das estruturas internas femininas, enquanto os andrógenos não conseguem masculinizar o feto. É a explicação mais compatível com o quadro apresentado.

Resposta correta: Alternativa E

Referências:

• MOORE, Keith L.; PERSAUD, T. V. N.; TORCHIA, Mark G. Embriologia clínica. 11. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2020.

• SADLER, Thomas W. Langman: embriologia médica. 14. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2020.

• CARLSON, Bruce M. Embriologia humana e biologia do desenvolvimento. 5. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2018.

• SHOENWOLF, Gary C. et al. Larsen: embriologia humana. 5. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2022.