Dica do autor: Esta questão apresenta um exemplo clínico clássico da farmacologia do sistema nervoso autônomo, ilustrando com perfeição os princípios de modulação pré-sináptica, supersensibilidade por desnervação, e resposta homeostática integrada. A paciente sofreu uma crise hipertensiva grave após a suspensão abrupta da clonidina, uma droga com ação agonista seletiva sobre receptores α2-adrenérgicos centrais.

Esses receptores α2 estão localizados principalmente em terminações nervosas pré-sinápticas, especialmente no tronco encefálico, e exercem uma função autoinibitória da liberação de noradrenalina. Ao serem ativados, eles promovem a inibição da adenililciclase, o que reduz os níveis intracelulares de AMPc, levando à diminuição da liberação de neurotransmissores simpáticos — especialmente da noradrenalina. Isso resulta em redução do tônus simpático, da frequência cardíaca e da pressão arterial.

No entanto, quando a clonidina é retirada bruscamente, como no caso da paciente, há uma perda súbita desse controle inibitório, associada a um processo de supersensibilidade por desnervação: um aumento compensatório da sensibilidade dos receptores pós-sinápticos adrenérgicos (fenômeno conhecido como up regulation). Esse é um exemplo paradigmático do efeito rebote por bloqueio farmacológico crônico, seguido de retirada abrupta — conceito central na farmacologia clínica.

Além disso, o caso é um exemplo perfeito de modulação pré-sináptica, já que os próprios receptores α2 regulam a liberação do neurotransmissor pela terminação nervosa. A clonidina, ao estimular esses receptores, suprime a liberação de noradrenalina de forma endógena. Sua retirada, portanto, não apenas retira esse bloqueio, como expõe uma resposta hiperreativa a níveis normais ou aumentados de neurotransmissor.

Por fim, esse quadro demonstra como o sistema nervoso autônomo opera de maneira integrada, com a pressão arterial média sendo a principal variável controlada. Qualquer alteração significativa — como o aumento súbito da pressão devido à descarga adrenérgica — desencadeia respostas homeostáticas complexas, envolvendo tanto barorreceptores quanto respostas autonômicas centrais e periféricas. Por isso, a abordagem terapêutica de pacientes com uso crônico de clonidina exige descontinuação gradual, justamente para evitar o colapso desse delicado equilíbrio autonômico.

Alternativa A: CORRETA. Esta alternativa apresenta a explicação mais precisa. A clonidina é um agonista α2-adrenérgico central, que inibe a liberação de noradrenalina via modulação pré-sináptica. Com a inibição da adenililciclase e redução do AMPc, o resultado é uma diminuição do tônus simpático. Ao ser suspensa abruptamente, ocorre efeito rebote hipertensivo por supersensibilidade pós-sináptica, caracterizando um dos exemplos clássicos de farmacologia do SNA.

Alternativa B: INCORRETA. A clonidina não inibe a recaptação de noradrenalina — essa ação é atribuída a drogas como cocaína ou antidepressivos tricíclicos. A clonidina atua centralmente, modulando a liberação, e não a recaptação. Além disso, ela não causa depleção de neurotransmissor, mas sim reduz sua liberação de forma controlada.

Alternativa C: INCORRETA. A clonidina não atua sobre canais de cálcio dependentes de voltagem, tampouco tem ação local seletiva nas junções neurovasculares simpáticas. Fármacos com essa ação são, por exemplo, os bloqueadores dos canais de cálcio (como o verapamil e o anlodipino), que atuam diretamente sobre a musculatura lisa vascular.

Alternativa D: INCORRETA. A clonidina não antagoniza receptores β2-adrenérgicos, os quais estão relacionados à broncodilatação e vasodilatação muscular. O bloqueio desses receptores, como ocorre com beta-bloqueadores não seletivos (ex: propranolol), não explica o efeito rebote hipertensivo nem está associado à ação farmacológica da clonidina.

Alternativa E: INCORRETA. A acetilcolina atua principalmente no sistema parassimpático, e a clonidina não interfere na sua degradação nem promove bradicardia por esse mecanismo. Esta alternativa incorretamente atribui à clonidina um efeito colinérgico, quando na verdade seu mecanismo é adrenérgico central.

Resposta: Alternativa A

Referências:

Katzung BG. Farmacologia Básica e Clínica, 14ª ed. AMGH; 2018.

Rang HP et al. Farmacologia, 9ª ed. Elsevier; 2020.

Goodman & Gilman. As Bases Farmacológicas da Terapêutica, 13ª ed. AMGH; 2019.

UpToDate. “Clonidine: Pharmacology and withdrawal hypertension.” Acesso em junho de 2025.

Sociedade Brasileira de Cardiologia. Diretrizes Brasileiras de Hipertensão Arterial, 2020.