Dica do autor: os ISRS são a primeira linha no tratamento do transtorno depressivo maior, com excelente perfil de segurança e tolerabilidade. Contudo, um dos efeitos adversos mais comuns e clinicamente significativos dessa classe de antidepressivos é a disfunção sexual, que pode incluir:

• Redução do desejo sexual (libido)
• Dificuldade ou ausência de orgasmo (anorgasmia)
• Retardo ejaculatório ou anejaculação (em homens)

Esses sintomas podem afetar até 30–70% dos pacientes, variando de acordo com o fármaco, dose, sexo e predisposição individual. São uma causa frequente de abandono precoce do tratamento, apesar da melhora dos sintomas depressivos.

O mecanismo fisiopatológico mais aceito para esse efeito adverso está relacionado à ativação excessiva dos receptores serotoninérgicos do subtipo 5-HT2 e 5-HT3, como consequência do aumento da serotonina na fenda sináptica. A serotonina, quando em níveis elevados, inibe vias dopaminérgicas e noradrenérgicas envolvidas na resposta sexual, sobretudo em áreas como o hipotálamo, núcleo accumbens e medula espinhal. A estimulação dos receptores 5-HT2A, por exemplo, está ligada diretamente à anorgasmia e inibição da libido.

Além disso, a ativação dos receptores 5-HT3 pode estar relacionada a efeitos secundários como náusea e ansiedade, mas também contribui com o bloqueio das vias de excitação sexual.

Alternativa A: INCORRETA. O estímulo colinérgico central com inibição dos núcleos paraventriculares não é o principal mecanismo implicado na disfunção sexual por ISRS. Além disso, a fluoxetina tem efeito anticolinérgico mínimo.

Alternativa B: INCORRETA. Os ISRS não estimulam a recaptação da dopamina. Pelo contrário, a ativação serotoninérgica excessiva pode inibir vias dopaminérgicas mesolímbicas, o que reduz a resposta ao estímulo sexual, mas não é via recaptação.

Alternativa C: INCORRETA. O bloqueio de receptores H1 está mais relacionado a efeitos sedativos e ganho de peso, não à disfunção sexual. A fluoxetina tem baixa afinidade por receptores H1.

Alternativa D: CORRETA. O aumento da ativação dos receptores 5-HT2 e 5-HT3 devido ao excesso de serotonina na sinapse é o mecanismo mais associado à disfunção sexual induzida por ISRS, incluindo inibição do orgasmo e queda da libido.

Alternativa E: INCORRETA. A fluoxetina não inibe a recaptação de noradrenalina, e a atividade no locus coeruleus (centro noradrenérgico) não é central na fisiopatologia da disfunção sexual induzida por ISRS.

Resposta: Alternativa D

REFERÊNCIAS:

• GOODMAN, Louis Sanford; GILMAN, Alfred et al. As bases farmacológicas da terapêutica de Goodman & Gilman. 13. ed. Rio de Janeiro: AMGH, 2023.
• HILAL-DANDAN, Randa; BRUNTON, Laurence L. Manual de farmacologia e terapêutica de Goodman & Gilman. 2. ed. Porto Alegre: AMGH, 2023.
• RANG, H. P. et al. Farmacologia. 9. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2020.
• KATZUNG, Bertram G. Farmacologia básica e clínica. 15. ed. Porto Alegre: AMGH, 2021.