Dica do autor: A resistência do Plasmodium falciparum à cloroquina é um dos marcos na história da malária moderna, representando um grande desafio para o controle da doença, especialmente em regiões endêmicas como o norte do Brasil, onde a cloroquina deixou de ser eficaz como monoterapia.

• Mecanismo molecular de resistência:

  • O principal fator envolvido é a mutação no gene pfcrt (Plasmodium falciparum chloroquine resistance transporter).

  • Esse gene codifica uma proteína de transporte localizada na membrana do vacúolo digestivo do parasita, estrutura onde a cloroquina normalmente se acumula.

  • Com a mutação, o transportador se altera, promovendo a expulsão da cloroquina do vacúolo digestivo, o que impede sua ação sobre o heme tóxico derivado da digestão da hemoglobina.

  • O resultado é uma diminuição da concentração intracelular da droga e, consequentemente, falha terapêutica.

• Importante observar:

  • Trata-se de um mecanismo inato do parasita, relacionado à sua adaptação genética e não ao metabolismo hepático do hospedeiro.

  • A pressão seletiva gerada pelo uso extensivo e prolongado da cloroquina contribuiu para a seleção e disseminação global dessas cepas resistentes.

• Implicações clínicas:

  • A resistência à cloroquina levou à substituição desse fármaco por esquemas baseados em artemisininas (ACTs) como primeira escolha em muitos países.

  • O monitoramento genético de cepas de P. falciparum e o uso racional de antimaláricos tornaram-se estratégias fundamentais para frear o avanço da resistência.

Alternativa A: INCORRETA. O metabolismo hepático do hospedeiro não está envolvido na resistência do Plasmodium falciparum à cloroquina. A biodisponibilidade sistêmica da droga permanece adequada, e o problema está na captação e acúmulo intracelular dentro do parasita, não em sua metabolização hepática.

Alternativa C: INCORRETA. O Plasmodium falciparum não possui sistema de citocromo P450 com função semelhante ao do hospedeiro. A resistência à cloroquina não se dá por biotransformação da droga em metabólitos inativos, mas sim por redução de sua concentração intracelular efetiva.

Alternativa D: INCORRETA. A cloroquina não atua sobre hipnozoítos hepáticos, e o ferro intracelular não é o alvo principal de sua ação. Essa alternativa mistura conceitos errôneos sobre formas hepáticas e mecanismo de ação da droga.

Alternativa E: INCORRETA. A formação de esporócitos é parte do ciclo no mosquito vetor, não no hospedeiro humano. Bombas de efluxo associadas à resistência existem, mas estão relacionadas a transportadores específicos como PfCRT e PfMDR1, e não são dependentes de cálcio, nem associadas a esporócitos.

Resposta: Alternativa B

Referências:

1. HILAL-DANDAN, Randa; BRUNTON, Laurence L. Manual de farmacologia e terapêutica de Goodman & Gilman. 2. ed. Porto Alegre: AMGH, 2023.

2. KATZUNG, Bertram G. Farmacologia básica e clínica. 15. ed. Porto Alegre: AMGH, 2021.

3. RANG, H. P. et al. Farmacologia. 9. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2020.

4. World Health Organization. Guidelines for the treatment of malaria. 3rd ed. Geneva: WHO; 2015.

5. Fauci AS, et al. Harrison’s Principles of Internal Medicine, 20ª ed.

6. Goodman & Gilman. As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 13ª ed. Porto Alegre: AMGH, 2019.