Dica do autor: Esta questão explora um tema fundamental na farmacologia antiviral: os mecanismos de resistência viral aos fármacos. No caso do aciclovir, a ativação do medicamento é dependente de uma etapa crucial: a fosforilação inicial pelo vírus, por meio da enzima timidina-quinase viral. Essa fosforilação transforma o aciclovir de pró-fármaco em sua forma ativa, o aciclovir trifosfato. Quando ocorrem mutações virais que levam à perda ou alteração funcional da timidina-quinase, o aciclovir não é adequadamente ativado, o que impede que ele se ligue à DNA-polimerase viral e exerça sua ação antiviral. Portanto, a resistência surge por falha na ativação do fármaco, e não por problemas relacionados à metabolização, excreção ou mudanças em estruturas virais. Esse fenômeno é particularmente observado em pacientes imunossuprimidos ou com uso prolongado do antiviral.

Alternativa A: INCORRETA. O aumento da excreção renal do aciclovir poderia diminuir sua concentração plasmática, mas não é um mecanismo de resistência viral. A excreção renal é um fator farmacocinético relacionado ao hospedeiro, e não ao vírus, e não explica o quadro descrito com mutação da timidina-quinase.

Alternativa B: INCORRETA. Essa alternativa está incorreta por dois motivos: primeiro, a DNA-polimerase viral já é naturalmente distinta da humana — e é justamente isso que confere seletividade ao aciclovir. Segundo, não há substituição da DNA-polimerase humana pela viral no contexto de infecção; essa descrição é conceitualmente errada e incompatível com o mecanismo do antiviral.

Alternativa C: INCORRETA. O aciclovir não é significativamente metabolizado pelo fígado em metabólitos inativos. Ele é excretado principalmente de forma inalterada pelos rins, e sua ação depende da ativação por enzimas virais, e não por metabolismo hepático. Portanto, essa opção não explica o mecanismo de resistência viral.

Alternativa D: INCORRETA. A alteração do capsídeo viral poderia interferir em processos como entrada do vírus na célula ou reconhecimento imunológico, mas não interfere diretamente na ativação ou no mecanismo de ação do aciclovir. Assim, não é um fator relacionado à resistência ao fármaco.

Alternativa E: CORRETA. Esta é exatamente a descrição correta do mecanismo de resistência ao aciclovir. A perda funcional da timidina-quinase viral impede a fosforilação inicial, etapa essencial para converter o aciclovir em sua forma ativa. Sem essa ativação, o fármaco não consegue se incorporar ao DNA viral nem inibir a DNA-polimerase, resultando em falha terapêutica.

Resposta: Alternativa E

Referências:

• KASPER, D. L. et al. Harrison - Medicina Interna. 21. ed. Rio de Janeiro: McGraw-Hill, 2022.
• BRUNTON, L. L. et al. Goodman & Gilman: As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 13. ed. Porto Alegre: AMGH, 2022.
• MURRAY, P. R. et al. Microbiologia Médica. 9. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2021