Dica do autor: O ciclo de Krebs, também conhecido como ciclo do ácido cítrico, é fundamental para a produção de energia celular por meio da oxidação de acetil-CoA nas mitocôndrias. Em células tumorais, como no caso de neoplasias hepáticas malignas, há um fenômeno conhecido como reprogramação metabólica tumoral, no qual o metabolismo energético é alterado para favorecer a proliferação celular descontrolada. Uma das enzimas mais afetadas nesse contexto é a alfa-cetoglutarato desidrogenase, responsável pela conversão de alfa-cetoglutarato em succinil-CoA — uma reação altamente regulada e dependente de NAD⁺ e tiamina (vitamina B1). A disfunção ou inibição dessa etapa compromete a geração de NADH, reduz a eficiência do ciclo de Krebs e obriga as células tumorais a utilizarem vias anaeróbicas, como a glicólise aeróbica (efeito Warburg), mesmo na presença de oxigênio. Assim, essa etapa representa um ponto chave na alteração do metabolismo energético induzido por tumores hepáticos.

Alternativa A: INCORRETA. A conversão de citrato em isocitrato, catalisada pela aconitase, é uma reação reversível e pouco regulada. Embora envolvida no ciclo de Krebs, não é considerada um ponto crítico de controle metabólico ou alvo principal em alterações metabólicas tumorais.

Alternativa B: INCORRETA. A conversão de succinato em fumarato, catalisada pela succinato desidrogenase, ocorre de forma acoplada à cadeia respiratória (Complexo II). Embora mutações nessa enzima possam estar associadas a algumas neoplasias raras, não é o principal alvo de alteração em tumores hepáticos comuns.

Alternativa C: CORRETA. A conversão de alfa-cetoglutarato em succinil-CoA, catalisada pela enzima alfa-cetoglutarato desidrogenase, é uma das reações mais críticas e reguladas do ciclo de Krebs, sendo altamente sensível a alterações na razão NADH/NAD⁺ e à disponibilidade de cofatores. É um dos principais pontos de bloqueio metabólico em células neoplásicas, contribuindo para a ineficiência mitocondrial e o favorecimento de vias alternativas de produção de energia, como a glicólise aumentada. Logo, é a etapa mais afetada nesse cenário.

Alternativa D: INCORRETA. A formação de citrato a partir de oxalacetato e acetil-CoA, catalisada pela citrato sintase, é uma etapa importante do ciclo, mas não é considerada um ponto de disfunção prioritário nas alterações metabólicas neoplásicas hepáticas.

Alternativa E: INCORRETA. A conversão de fumarato em malato, realizada pela fumarase, é uma reação reversível e relativamente estável, pouco influenciada por alterações tumorais, sendo mantida em muitos tipos celulares mesmo sob estresse metabólico.

Resposta correta: Alternativa C

Referências:

• Murray et al. Harper's Illustrated Biochemistry, 31ª ed.
• Ferrier, D. R. Bioquímica Ilustrada de Harper, 30ª ed.
• Guyton & Hall. Tratado de Fisiologia Médica, 14ª ed.
• Vander Heiden, M. G., et al. Understanding the Warburg Effect: The Metabolic Requirements of Cell Proliferation. Science, 2009.