Dica do autor: A questão explora um conceito fundamental da farmacologia do sistema nervoso autônomo (SNA): a supersensibilidade por desnervação, um fenômeno em que a privação crônica de estímulos adrenérgicos leva a um aumento compensatório na sensibilidade dos receptores pós-sinápticos. Este é um princípio clássico do SNA, frequentemente abordado em provas de residência médica e diretamente relacionado à regulação e adaptação dos receptores diante de alterações prolongadas na neurotransmissão. Quando um simpaticolítico central (como a clonidina) é usado por tempo prolongado, ele inibe os impulsos simpáticos a partir do sistema nervoso central, reduzindo a liberação de noradrenalina (NE). Como consequência, os receptores adrenérgicos pós-sinápticos se tornam mais numerosos e sensíveis — o chamado up regulation.

A imagem fornecida ilustra bem esse circuito: a noradrenalina é sintetizada a partir da dopamina, armazenada em vesículas por meio da proteína VMAT, liberada na fenda sináptica por estímulos dependentes de cálcio, e atua em receptores pré e pós-sinápticos. Esses receptores exercem papel fundamental na modulação da liberação de neurotransmissores. Os receptores pré-sinápticos (autorregulatórios) exercem retroalimentação negativa sobre a liberação de NE, enquanto os pós-sinápticos respondem ao estímulo final do sistema simpático. O término da ação da noradrenalina ocorre principalmente pela recaptação ativa via o transportador NET (Norepinephrine Transporter), um dos mecanismos centrais para modular a duração e a intensidade do estímulo simpático.

Assim, na retirada abrupta de um simpaticolítico central, há uma “liberação descontrolada” da noradrenalina, associada a receptores hipersensibilizados — desencadeando taquicardia, hipertensão severa, midríase e extremidades frias, como observado no paciente do caso clínico. Esse conjunto de eventos é conhecido como efeito rebote simpático.

Alternativa A: INCORRETA. O bloqueio do transportador NET não leva à depleção de noradrenalina — muito pelo contrário. Ao inibir esse transportador (como fazem os antidepressivos tricíclicos e a cocaína), ocorre aumento da noradrenalina na fenda sináptica e, consequentemente, aumento da atividade adrenérgica. Além disso, o NET é um dos principais mecanismos para encerrar a ação da NE, sendo fundamental para manter o equilíbrio pós-sináptico.

Alternativa B: INCORRETA. A retirada de um antagonista alfa-adrenérgico poderia, sim, levar a aumento de resposta à noradrenalina, mas esse não é o mecanismo principal envolvido na síndrome clínica apresentada. O fenômeno relatado é característico de fármacos de ação central, que suprimem o tônus simpático a partir do sistema nervoso central. A retirada de um alfa-bloqueador tem ação periférica e não justifica todos os sinais clínicos observados.

Alternativa C: CORRETA. Esta alternativa descreve com precisão o fenômeno fisiopatológico. O uso crônico de simpaticolíticos centrais como clonidina leva à inibição sustentada do fluxo simpático central, com consequente redução da liberação de NE. Para compensar essa baixa estimulação, os receptores adrenérgicos pós-sinápticos aumentam em número e sensibilidade — processo denominado up regulation, um verdadeiro exemplo prático da supersensibilidade por desnervação. Ao interromper bruscamente o fármaco, há liberação exacerbada de NE, a qual encontra receptores supersensibilizados, desencadeando crise adrenérgica severa. A imagem demonstra esse desequilíbrio, conectando bem os mecanismos de regulação pré e pós-sináptica.

Alternativa D: INCORRETA. A tirosina hidroxilase é a enzima que catalisa o primeiro passo na via de síntese de catecolaminas (conversão de tirosina em DOPA). Fármacos como metirosina, que inibem essa enzima, são usados para diminuir a produção de NE, sendo inclusive úteis em feocromocitoma. A suspensão desse inibidor não leva a aumento abrupto da dopamina e nem à crise hipertensiva imediata, pois sua ação se dá de forma progressiva e dependente da síntese enzimática.

Alternativa E: INCORRETA. A reserpina atua inibindo de forma irreversível o VMAT, impedindo o armazenamento de NE nas vesículas sinápticas e facilitando sua degradação intracelular. O efeito dessa medicação é duradouro, mesmo após a suspensão, e não há acúmulo de dopamina como consequência direta da sua retirada. Portanto, a explicação da alternativa está incorreta tanto do ponto de vista farmacodinâmico quanto clínico.

Resposta: Alternativa C

Referências:

Katzung BG. Farmacologia Básica e Clínica, 14ª ed. AMGH; 2018.

Goodman & Gilman. As Bases Farmacológicas da Terapêutica, 13ª ed. AMGH; 2019.

Rang HP et al. Farmacologia, 9ª ed. Elsevier; 2020.

UpToDate. “Clonidine withdrawal and rebound hypertension.” Acesso em junho de 2025.

Sociedade Brasileira de Cardiologia. Diretrizes Brasileiras de Hipertensão Arterial, 2020.