Dica do autor: A diferenciação das gônadas a partir da crista gonadal indiferenciada depende de uma cascata complexa e finamente regulada de fatores genéticos. Em indivíduos com cariótipo 46,XY, o gene SRY, presente no cromossomo Y, é o gatilho inicial que ativa SOX9, fundamental para a diferenciação das células de Sertoli e, portanto, para a formação dos testículos. No entanto, para que essa ativação seja eficaz, são necessários fatores co-reguladores, como SF1 (NR5A1) e GATA4, além da integridade da resposta celular ao SRY. Neste caso, com ausência de anomalias nos genes SRY e DAX1, mas presença de gônadas indiferenciadas, o mais provável é que a mutação afete a diferenciação das células de Sertoli, impedindo o processo mesmo com um gene SRY funcional. Isso leva à disgenesia gonadal, ainda que o fenótipo externo possa seguir um padrão masculino (via testosterona de fontes ectópicas ou expressão parcial) ou feminino (por padrão default do desenvolvimento embrionário).

Alternativa A: INCORRETA. A migração das células germinativas primordiais (CGPs) para o mesoderma intermediário ocorre nas primeiras semanas do desenvolvimento embrionário. Embora sua falha possa comprometer a espermatogênese ou ovogênese, não impede a formação das gônadas como órgãos estruturais. A ausência de gônadas funcionais seria esperada, mas a questão fala em gônadas indiferenciadas, o que implica que a estrutura está presente, porém não especializada em testículo ou ovário.

Alternativa B: CORRETA. A diferenciação das células de Sertoli é um dos primeiros eventos na formação dos testículos. Essas células são responsáveis por secretar o AMH (hormônio antimülleriano) e por organizar a estrutura testicular. Mesmo com a presença de SRY, mutações em genes reguladores downstream, como SF1, GATA4 ou DMRT1, podem impedir essa diferenciação, resultando em gônadas indiferenciadas. Esse cenário é compatível com os achados da questão, onde a cascata de determinação testicular falha por um mecanismo pós-SRY.

Alternativa C: INCORRETA. A inativação do gene SOX9 impediria a diferenciação testicular, sim, mas causaria alterações fenotípicas mais graves, como disgenesia gonadal com genitália ambígua ou fenótipo feminino em indivíduos XY. A questão menciona fenótipo masculino ou feminino normal, o que torna menos provável uma mutação completa em SOX9.

Alternativa D: INCORRETA. O aumento de WNT4 favorece o desenvolvimento ovariano e inibe a diferenciação testicular. Porém, para causar gônadas indiferenciadas, seria esperado um quadro de excesso de diferenciação ovariana, o que não é compatível com o achado de gônadas não diferenciadas. Além disso, esse aumento geralmente ocorre em distúrbios 46,XY com fenótipo feminino, não explicando o caso de variações fenotípicas entre os membros.

Alternativa E: INCORRETA. A supressão simultânea dos ductos de Wolff (mesonéfricos) e de Müller (paramesonéfricos) causaria ausência de genitália interna, mas não explica a presença de gônadas indiferenciadas, que se formam antes do desenvolvimento dos ductos. Essa alteração é posterior na linha do tempo embrionária e não interfere diretamente na diferenciação gonadal.

Resposta correta: Alternativa B

Referências:

• Moore, K.L.; Persaud, T.V.N.; Torchia, M.G. Embriologia Clínica. 10ª ed. Elsevier, 2016

• Sadler, T.W. Langman – Embriologia Médica. 13ª ed. Guanabara Koogan, 2015

• Carlson, B.M. Embriologia Humana e Biologia do Desenvolvimento. 5ª ed. Elsevier, 2014