Dica do autor: A determinação do sexo gonadal depende de uma complexa cascata de sinalizações moleculares. Em indivíduos 46,XY, o gene SRY, localizado no cromossomo Y, é o principal gatilho para a diferenciação testicular, ativando outros genes fundamentais, como SOX9, que por sua vez promove a diferenciação das células de Sertoli e a produção do hormônio antimülleriano (AMH), responsável pela regressão dos ductos de Müller. No entanto, essa cascata exige a participação de outros reguladores. Um deles é o gene SF1 (Steroidogenic Factor 1), também chamado NR5A1, que atua precocemente na diferenciação da crista gonadal, ativando SOX9 e promovendo a diferenciação das células de Sertoli e de Leydig. Mutações em SF1 podem impedir a ativação da via testicular mesmo com um cromossomo Y intacto e um gene SRY funcional, resultando em desenvolvimento de genitália feminina, presença de útero e ausência de testículos — exatamente como descrito na questão. Esse tipo de mutação leva a um distúrbio do desenvolvimento sexual 46,XY (DDS) com disgenesia gonadal completa.

Alternativa A: INCORRETA. O gene RSPO1 está envolvido na ativação da via WNT/β-catenina, crucial para o desenvolvimento ovariano e supressão da diferenciação testicular. Mutações em RSPO1 estão mais associadas a distúrbios em 46,XX, levando a virilização devido à ativação de vias testiculares, o que não é o caso aqui.

Alternativa B: INCORRETA. DAX1 (NR0B1) é um gene localizado no cromossomo X e, em casos de duplicação, pode antagonizar a ação de SRY, suprimindo a diferenciação testicular. No entanto, a descrição do caso envolve mutações funcionais em um gene ativador da via testicular, e não uma duplicação gênica. Além disso, a ausência de SRY ou duplicações de DAX1 não são mencionadas no enunciado.

Alternativa C: INCORRETA. WT1 é essencial para a formação da crista gonadal e para a regulação inicial de fatores urogenitais. Apesar de sua importância no desenvolvimento renal e gonadal, mutações em WT1 estão mais associadas à síndrome de Denys-Drash e não explicam especificamente o bloqueio na diferenciação de Sertoli em presença de SRY e SOX9 intactos.

Alternativa D: CORRETA. SF1 (NR5A1) é fundamental na ativação de SOX9 e na diferenciação testicular. Mutações em SF1 em indivíduos 46,XY podem levar a uma falha na diferenciação de células de Sertoli, ausência de produção de AMH e permanência de estruturas müllerianas, mesmo com um cromossomo Y presente e um gene SRY funcional. A descrição do caso clínico está em total concordância com essa alteração genética.

Alternativa E: INCORRETA. AMH é o produto das células de Sertoli e sua ausência impede a regressão dos ductos de Müller. Contudo, a mutação em AMH ou seu receptor causaria persistência mülleriana em um testículo funcional, o que não é o cenário apresentado — aqui há ausência de testículos, sugerindo falha na diferenciação testicular primária.

Resposta correta: Alternativa D

Referências:

• Moore, K.L.; Persaud, T.V.N.; Torchia, M.G. Embriologia Clínica. 10ª ed. Elsevier, 2016

• Sadler, T.W. Langman – Embriologia Médica. 13ª ed. Guanabara Koogan, 2015

• Carlson, B.M. Embriologia Humana e Biologia do Desenvolvimento. 5ª ed. Elsevier, 2014