Dica do autor: A transição da fase G1 para a fase S do ciclo celular é um ponto de controle essencial para garantir que a célula só replique seu DNA quando for seguro e apropriado. Um dos principais reguladores desse processo é a proteína RB (retinoblastoma), um supressor tumoral clássico. Em sua forma ativa (hipofosforilada), a RB se liga ao fator de transcrição E2F, inibindo sua atividade e, com isso, bloqueando a transcrição de genes necessários à entrada na fase S, como os que codificam DNA polimerases e enzimas envolvidas na síntese de nucleotídeos. Quando a célula recebe sinais mitogênicos, ocorre a ativação dos complexos ciclina D-CDK4/6, que fosforilam progressivamente a RB, promovendo sua inativação. A RB então libera o E2F, que passa a ativar a transcrição de genes-alvo, permitindo a progressão do ciclo celular. Essa via é frequentemente desregulada no câncer, seja por hiperatividade de CDKs, mutações em RB, ou perda da função de inibidores como a p16, o que leva à proliferação celular descontrolada. O eixo RB–E2F é, portanto, um alvo estratégico para terapias antitumorais, como os inibidores de CDK4/6 já utilizados em câncer de mama.

Alternativa A: INCORRETA. A p16 atua antes da RB, inibindo diretamente a CDK4/6 e, portanto, evitando a fosforilação da RB. Dessa forma, a p16 mantém a RB ativa e o E2F inibido. Ela não promove a liberação do E2F, ao contrário — atua como barreira à progressão do ciclo celular.

Alternativa B: INCORRETA. A E-caderina é uma molécula de adesão célula-célula, cuja perda está associada à transição epitelial-mesenquimal (TEM) e metástase. Ela não participa da regulação do ciclo celular e não influencia diretamente o eixo RB-E2F.

Alternativa C: INCORRETA. O gene APC regula a via da Wnt/β-catenina, importante no controle da proliferação e diferenciação, especialmente no epitélio intestinal. Seu papel é independente da regulação da RB ou do fator E2F na transição G1/S.

Alternativa D: CORRETA. A proteína RB (retinoblastoma) é a principal reguladora da transição G1/S do ciclo celular. Em sua forma hipofosforilada, ela inibe o E2F, impedindo a transcrição de genes necessários para a fase S. Quando fosforilada por CDK4/6-ciclina D, a RB é inativada, liberando o E2F, que passa a ativar a transcrição de genes que permitem a síntese de DNA e a progressão do ciclo celular. Portanto, a RB atua como um freio molecular que precisa ser liberado para que a célula entre na fase S.

Alternativa E: INCORRETA. A BRCA2 está envolvida na reparação do DNA por recombinação homóloga, especialmente na correção de quebras duplas de fita. Embora também seja um gene supressor tumoral, não regula diretamente a transição G1/S nem a atividade do E2F.

Resposta correta: Alternativa D

Referências:

• ROBBINS & COTRAN. Patologia: Bases Patológicas das Doenças. Vinay Kumar, Abul K. Abbas, Jon C. Aster.

• JUNQUEIRA, Luiz Carlos Uchôa; CARNEIRO, José. Patologia.

• RUBIN, Emanuel; REISNER, Howard. Patologia: Bases Clinicopatológicas da Medicina.