Dica do autor: O câncer gástrico difuso hereditário (HDGC) é uma síndrome rara, de predisposição familiar, causada por mutações germinativas no gene CDH1, que codifica a E-caderina. Esta proteína é essencial na manutenção da adesão celular entre as células epiteliais, sendo um dos pilares da arquitetura e coesão tecidual. Ela se localiza nas junções aderentes da membrana celular e interage com a β-catenina, impedindo sua migração para o núcleo. Em condições normais, a β-catenina participa da via WNT, sendo retida na membrana pelas interações com a E-caderina. Contudo, na presença de mutações em CDH1, ocorre a perda da função da E-caderina, o que desorganiza o epitélio, facilita a invasão tumoral precoce e metástases, e permite a acumulação de β-catenina no citoplasma e sua translocação para o núcleo, onde ativa genes proliferativos por meio de fatores TCF/LEF. Isso contribui para o surgimento do adenocarcinoma gástrico difuso, que possui como característica histológica marcante as células em anel de sinete. O diagnóstico precoce dessa síndrome tem impacto clínico direto, uma vez que pode indicar a necessidade de gastrectomia profilática em indivíduos portadores da mutação, antes mesmo do surgimento de lesões detectáveis.

Alternativa A: INCORRETA. A mutação do gene CDH1 não causa superexpressão da E-caderina, mas sim sua perda funcional. A E-caderina se localiza na membrana celular, onde se liga à β-catenina. Essa ligação impede que a β-catenina atue como fator de transcrição nuclear. Portanto, a afirmativa erra duplamente: não há superexpressão, e a β-catenina não interage com a E-caderina no núcleo, mas sim na membrana.

Alternativa B: INCORRETA. Quando mutada, a E-caderina não se acumula na membrana, mas torna-se disfuncional ou ausente, perdendo sua capacidade de manter a arquitetura epitelial. A ativação da via WNT pode ocorrer indiretamente pela acumulação de β-catenina no núcleo, mas isso não decorre da ação da E-caderina mutada, e sim da sua ausência.

Alternativa C: CORRETA. A perda da E-caderina por mutação em CDH1 compromete a ancoragem da β-catenina à membrana. Com isso, a β-catenina se acumula no citoplasma e depois migra para o núcleo, onde ativa genes de proliferação celular por meio de sua ligação aos fatores de transcrição TCF/LEF. Esse mecanismo molecular está bem descrito como parte do processo de tumorigênese nos casos de câncer gástrico difuso hereditário.

Alternativa D: INCORRETA. A mutação no gene CDH1 não reduz diretamente os níveis de β-catenina, mas sim a impede de se ligar à membrana. Isso permite sua translocação para o núcleo, onde ela atua na ativação de genes pró-tumorais. Além disso, ao contrário do que diz a alternativa, essa perda de adesão celular favorece a disseminação metastática precoce, e não a inibe.

Alternativa E: INCORRETA. A fosforilação da β-catenina, em geral, é um sinal para sua degradação proteassomal, inibindo sua função de transcrição. A E-caderina, ao manter a β-catenina na membrana, impede sua função nuclear, o que protege contra a ativação de genes de proliferação. A acumulação nuclear da β-catenina, portanto, não leva à diferenciação normal, mas está relacionada a proliferação celular anormal, sendo um mecanismo de carcinogênese.

Resposta correta: Alternativa C

Referências:

• ROBBINS & COTRAN. Patologia: Bases Patológicas das Doenças. Vinay Kumar, Abul K. Abbas, Jon C. Aster.
• JUNQUEIRA, Luiz Carlos Uchôa; CARNEIRO, José. Patologia.
• RUBIN, Emanuel; REISNER, Howard. Patologia: Bases Clinicopatológicas da Medicina