Dica do autor: O gene TP53, responsável por codificar a proteína p53, é conhecido como o “guardião do genoma” devido à sua atuação em diversos pontos de controle do ciclo celular. Quando o DNA sofre algum tipo de dano, a p53 é ativada e atua promovendo parada do ciclo celular, reparo genético, senescência ou apoptose, dependendo da gravidade do dano. Mutações em TP53 são extremamente comuns em neoplasias humanas e podem resultar tanto em perda de função quanto em ganho de função. No caso das mutações de ganho de função, a proteína p53 mutada adquire propriedades pró-tumorais, que não apenas perdem a capacidade supressora, mas também favorecem ativamente a progressão tumoral. Essas mutações podem levar à promoção da angiogênese, resistência à apoptose, aumento da proliferação celular e até maior potencial metastático. Portanto, a mutação de ganho de função no TP53 não é apenas a ausência de defesa, mas sim a conversão de um supressor em um aliado do tumor.

Alternativa A: INCORRETA. A supressão da síntese da proteína p53 caracteriza uma perda de função, ou seja, a célula perde a capacidade de interromper o ciclo celular diante de danos no DNA. Embora isso favoreça a carcinogênese, não representa um ganho de função, pois não há atividade nova adquirida, apenas a ausência de controle.

Alternativa B: INCORRETA. A ativação do reparo eficiente do DNA é uma função fisiológica da p53 normal (não mutada). Quando o TP53 sofre mutação, essa capacidade é comprometida. Portanto, isso não caracteriza um ganho de função, muito menos uma característica tumoral.

Alternativa C: INCORRETA. A redução da expressão de proteínas antiapoptóticas tornaria a célula mais suscetível à morte programada, o que vai contra o que ocorre na progressão tumoral. Tumores tendem a aumentar a expressão de proteínas antiapoptóticas, não reduzi-la. Portanto, essa alternativa não tem relação com mutações de ganho de função no TP53.

Alternativa D: CORRETA. A promoção de angiogênese e resistência à apoptose são marcas típicas das mutações de ganho de função do TP53. Nessas mutações, a proteína p53 mutante pode ativar vias pró-tumorais, favorecendo a vascularização tumoral, essencial para nutrição e crescimento do tumor, além de impedir a morte celular programada, conferindo vantagem de sobrevivência às células neoplásicas. É exatamente esse tipo de mutação que transforma o gene TP53 de um supressor em um potente colaborador da progressão tumoral.

Alternativa E: INCORRETA. A perda da função de checkpoint é uma consequência comum de mutações inativadoras do TP53, ou seja, é uma perda de função. Essa alteração impede que a célula pare o ciclo celular para reparar danos, o que contribui com a carcinogênese, mas não corresponde a um ganho funcional, como exige a questão.

Resposta correta: Alternativa D

Referências:

• ROBBINS & COTRAN. Patologia: Bases Patológicas das Doenças. Vinay Kumar, Abul K. Abbas, Jon C. Aster.

• JUNQUEIRA, Luiz Carlos Uchôa; CARNEIRO, José. Patologia.

• RUBIN, Emanuel; REISNER, Howard. Patologia: Bases Clinicopatológicas da Medicina.