Dica do autor: Um dos pilares da transformação maligna é a instabilidade genômica, que permite o acúmulo progressivo de mutações, alterações cromossômicas e epigenéticas. Uma das principais causas dessa instabilidade é a disfunção dos mecanismos de reparo do DNA, que são essenciais para corrigir danos espontâneos ou induzidos por agentes externos. Entre essas vias, destacam-se: a reparação por excisão de bases (BER), a reparação por mismatch (MMR) e a reparação de quebras de fita dupla (como a via homóloga e não-homóloga). Mutação em genes dessas vias, como MLH1, MSH2, BRCA1 e BRCA2, resulta em acúmulo de erros no genoma, favorecendo a transformação celular. Um exemplo clássico é a síndrome de Lynch, causada por defeitos na via MMR, levando à instabilidade de microssatélites e risco aumentado de câncer colorretal. Portanto, alterações em genes de reparo do DNA têm papel central na promoção da instabilidade cromossômica e no surgimento de mutações oncogênicas.

Alternativa A: INCORRETA. A translocação balanceada entre proto-oncogenes, como ocorre no linfoma de Burkitt (t(8;14)), pode ativar genes relacionados à proliferação celular, mas não promove diretamente instabilidade cromossômica global nem o acúmulo de mutações múltiplas como ocorre com falhas nos mecanismos de reparo do DNA.

Alternativa B: INCORRETA. A hipoacetilação de histonas leva ao recrutamento de cromatina heterocromática e repressão transcricional, podendo silenciar genes supressores tumorais. Contudo, esse mecanismo atua na regulação epigenética da expressão gênica e não está diretamente associado à instabilidade cromossômica.

Alternativa C: CORRETA. A mutação em genes da via de reparo do DNA compromete a capacidade celular de corrigir erros genômicos. Isso leva à instabilidade genômica e ao acúmulo de mutações, um dos principais motores da progressão tumoral. Exemplos importantes incluem mutações em BRCA1/2, MLH1 e MSH2, que estão associados a neoplasias hereditárias e esporádicas.

Alternativa D: INCORRETA. A ativação da telomerase em células somáticas confere imortalidade replicativa, impedindo o encurtamento dos telômeros. Embora esse evento seja importante na carcinogênese, não está diretamente envolvido na promoção de instabilidade cromossômica.

Alternativa E: INCORRETA. A amplificação do gene HER2 ocorre em uma fração dos carcinomas mamários e leva à superexpressão de receptores de crescimento, com ativação de vias proliferativas. Contudo, esse processo é uma consequência de instabilidade genômica, não sua causa primária.

Resposta correta: Alternativa C.

Referências:

• Robbins & Cotran Patologia: Bases Patológicas das Doenças, de Vinay Kumar, Abul K. Abbas e Jon C. Aster

• Patologia, de Luiz Carlos Uchôa Junqueira e José Carneiro

• Patologia: Bases Clinicopatológicas da Medicina, de Emanuel Rubin e Howard Reisner