Dica do autor: A barreira hematoencefálica (BHE) é uma estrutura altamente seletiva formada por células endoteliais com junções estreitas, astrócitos e pericitos, que protege o sistema nervoso central (SNC) contra substâncias potencialmente tóxicas. Para que um fármaco consiga atravessar essa barreira e atingir o SNC, ele precisa ter características físico-químicas específicas. Dentre elas, a elevada lipossolubilidade é a mais determinante. Moléculas lipofílicas conseguem atravessar a bicamada lipídica das células endoteliais por difusão passiva. Além disso, o tamanho pequeno e a ausência de carga elétrica (ou seja, estar na forma não ionizada) também favorecem essa difusão. Fármacos como benzodiazepínicos e anestésicos gerais exemplificam bem essa propriedade.

Alternativa A: INCORRETA. Alta ligação proteica restringe a fração livre do fármaco, que é a única capaz de atravessar membranas. Portanto, ela dificulta e não facilita a penetração na BHE.

Alternativa B: INCORRETA. Fármacos com baixa lipossolubilidade têm dificuldade em atravessar membranas lipídicas, como a da barreira hematoencefálica. Logo, essa característica não é favorável.

Alternativa C: INCORRETA. A ionização em pH fisiológico impede a difusão passiva pelas membranas lipídicas. Somente a forma não ionizada dos fármacos atravessa com facilidade a BHE.

Alternativa D: CORRETA. A lipossolubilidade elevada permite que o fármaco atravesse a barreira hematoencefálica por difusão passiva, sendo o principal determinante da penetração no SNC.

Alternativa E: INCORRETA. O metabolismo hepático rápido reduz a meia-vida do fármaco e pode limitar sua concentração plasmática. Isso não facilita sua passagem para o SNC.

Resposta correta: Alternativa D.