Dica do autor: O câncer de mama hereditário representa uma minoria dos casos — cerca de 5 a 10% —, mas carrega consigo um impacto significativo por ocorrer, frequentemente, em mulheres mais jovens e com histórico familiar marcante. Entre os principais genes envolvidos estão o BRCA1 e BRCA2, cuja função é atuar como supressores tumorais. Eles desempenham papel central na reparação de quebras de fita dupla do DNA, utilizando o mecanismo de recombinação homóloga, que é altamente preciso. Quando há mutações nesses genes, a célula perde essa capacidade de reparo e passa a acumular mutações genéticas, promovendo instabilidade genômica — um marco inicial da carcinogênese. Essa perda da integridade genômica facilita a transformação maligna, especialmente no tecido mamário e ovariano. Portanto, conhecer o papel desses genes é essencial para entender a fisiopatologia dos cânceres hereditários e as implicações clínicas, como o rastreamento genético e a abordagem terapêutica com inibidores de PARP, por exemplo.

Alternativa A: INCORRETA. O HER2 (também conhecido como ERBB2) está envolvido em câncer de mama esporádico, especialmente no subtipo HER2-positivo, e não tem relação com os casos hereditários. Ele codifica um receptor de membrana da família dos receptores do fator de crescimento epidérmico (EGFR), tendo como principal papel a estimulação da proliferação celular, e não processos de adesão celular ou diferenciação epitelial. Sua superexpressão ou amplificação leva à ativação de vias como a PI3K/AKT e MAPK, favorecendo o crescimento tumoral.

Alternativa B: INCORRETA. O TP53 é um gene supressor tumoral essencial, muitas vezes chamado de "guardião do genoma". Quando mutado, ele perde sua capacidade de induzir parada do ciclo celular, apoptose ou reparo de DNA diante de danos genéticos. No entanto, a afirmativa está incorreta ao dizer que ele ganha função no reparo por mismatch (incompatibilidade de bases), já que esse tipo específico de reparo está relacionado principalmente aos genes MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2. Portanto, TP53 não está diretamente associado a essa via, nem sua mutação gera ganho de função, mas sim perda.

Alternativa C: INCORRETA. A alternativa erra ao afirmar que BRCA1 e BRCA2 atuam no reparo de quebras de fita simples, o que não é verdade. Esses genes são fundamentais no reparo de quebras de fita dupla, utilizando o mecanismo de recombinação homóloga. Já o reparo de fita simples envolve mecanismos distintos, como excisão de bases (BER) ou excisão de nucleotídeos (NER), em que outras enzimas participam, como a DNA glicosilase, endonucleases e DNA polimerases.

Alternativa D: CORRETA. Essa é a alternativa que melhor descreve o papel de BRCA1 e BRCA2. Ambos os genes são essenciais para o reparo de quebras de fita dupla do DNA, por meio do mecanismo de recombinação homóloga, que é extremamente preciso. Quando há mutações em BRCA1/2, o reparo desse tipo de lesão é prejudicado, levando à instabilidade genômica, um dos principais gatilhos para o desenvolvimento de tumores hereditários, como câncer de mama e ovário. Essa perda funcional está por trás da base fisiopatológica de síndromes hereditárias de predisposição ao câncer, como a síndrome de câncer de mama e ovário hereditários (HBOC).

Alternativa E: INCORRETA. O CDH1 codifica a E-caderina, uma proteína fundamental para a adesão celular, especialmente nas junções aderentes entre células epiteliais. Sua mutação está implicada em carcinomas gástricos do tipo difuso e, em menor proporção, em câncer de mama lobular invasivo, mas não é o principal gene relacionado ao câncer de mama hereditário tipo BRCA. Além disso, a E-caderina não atua na regulação direta do ciclo celular ou na ativação de quinases dependentes de ciclina, o que invalida a descrição feita na alternativa.

Resposta correta: Alternativa D.

Referências:

• ROBBINS & COTRAN. Patologia: Bases Patológicas das Doenças. Vinay Kumar, Abul K. Abbas, Jon C. Aster.
• JUNQUEIRA, Luiz Carlos Uchôa; CARNEIRO, José. Patologia.
• RUBIN, Emanuel; REISNER, Howard. Patologia: Bases Clinicopatológicas da Medicina.