Dica do autor: A proteína RB (retinoblastoma) é um dos principais reguladores do checkpoint G1/S do ciclo celular e atua como gene supressor tumoral. Em sua forma ativa, hipo-fosforilada, ela se liga ao fator de transcrição E2F, impedindo que este ative genes necessários à transição da fase G1 para a fase S. Quando a célula é estimulada a proliferar, há ativação dos complexos ciclina D-CDK4/6, que promovem a fosforilação progressiva da proteína RB. Quando RB está hiperfosforilada, ela perde a afinidade pelo E2F, permitindo que ele atue como transcritor de genes fundamentais para a replicação do DNA, liberando assim a progressão do ciclo celular.

No retinoblastoma hereditário, por exemplo, ocorre mutação bialélica do gene RB1, resultando na ausência ou perda funcional da proteína RB. Nessa situação, o E2F permanece livre permanentemente, ativando de forma irrestrita genes da fase S, o que leva à proliferação celular descontrolada, um dos pilares da oncogênese. Esse modelo, inclusive, foi a base para a formulação da “hipótese dos dois hits” de Knudson, explicando a necessidade de inativação de ambas as cópias de um gene supressor tumoral para o desenvolvimento do câncer.

Alternativa A: INCORRETA. A mutação na proteína RB não a torna hiperativa, nem a mantém ligada ao E2F. O que ocorre é o oposto: com a RB inativada, ela não consegue mais se ligar ao E2F, que permanece livre para ativar genes promotores da replicação, resultando em proliferação descontrolada.

Alternativa B: INCORRETA. A mutação do gene RB1 não leva à superexpressão de p16 e não bloqueia o ciclo celular na fase G2/M. A proteína p16 é um inibidor natural de CDK4/6 e atua na fase G1. Já a mutação de RB leva à perda de freio no ciclo celular, permitindo a progressão contínua, e não à sua interrupção.

Alternativa C: INCORRETA. A forma ativa da RB é hipo-fosforilada, não hiperfosforilada. Quando está hiperfosforilada (inativa), como acontece após a ação de ciclina D-CDK4, a RB libera o E2F, promovendo a entrada na fase S. A alternativa inverte esse conceito fundamental da biologia celular.

Alternativa D: INCORRETA. A mutação no gene RB1 não inibe o complexo ciclina D-CDK4. Pelo contrário, esse complexo permanece funcional e ativo. A ausência da proteína RB não desencadeia apoptose diretamente, mas sim contribui para proliferação celular descontrolada, mecanismo central na gênese de vários tumores.

Alternativa E: CORRETA. Essa alternativa descreve com precisão o mecanismo molecular da carcinogênese associada à perda de RB. Na ausência da proteína RB funcional, o E2F fica continuamente ativo, promovendo a transcrição de genes da fase S, o que leva à proliferação celular irrestrita. Esse mecanismo é característico não só do retinoblastoma, mas também de diversos tumores sólidos e hematológicos que apresentam mutações ou disfunções no gene RB1.

Resposta correta: Alternativa E

Referências:

• ROBBINS & COTRAN. Patologia: Bases Patológicas das Doenças. Vinay Kumar, Abul K. Abbas, Jon C. Aster.
• JUNQUEIRA, Luiz Carlos Uchôa; CARNEIRO, José. Patologia.
• RUBIN, Emanuel; REISNER, Howard. Patologia: Bases Clinicopatológicas da Medicina.