Dica do autor: O gene WT1 (Wilms Tumor 1) desempenha um papel absolutamente fundamental como gene supressor tumoral, sendo crucial para a embriogênese renal e gonadal. Localizado no cromossomo 11p13, ele regula a diferenciação, proliferação e apoptose das células do blastema metanéfrico, que são precursoras dos néfrons no desenvolvimento fetal. A correta expressão do WT1 é essencial para a formação dos glomérulos e do sistema urogenital. Quando ocorre a inativação bialélica do WT1, seja por mutações germinativas, somáticas ou deleções, há uma falha crítica no controle da diferenciação renal, levando ao acúmulo de células indiferenciadas, que se tornam suscetíveis à transformação neoplásica, originando o Tumor de Wilms. Além dos casos esporádicos, mutações ou deleções do WT1 estão claramente associadas a síndromes genéticas específicas, como:

• Síndrome de WAGR: causada por deleção da região 11p13, afetando tanto WT1 quanto PAX6, resultando em Tumor de Wilms, Aniridia, Malformações Genitourinárias e Retardo mental.
• Síndrome de Denys-Drash: associada a mutações dominantes negativas no WT1, levando a nefropatia esclerosante precoce, disgenesia gonadal e alto risco de Tumor de Wilms.
• Síndrome de Frasier: decorrente de mutações nos sítios de splicing do WT1, levando a disgenesia gonadal e glomerulopatia progressiva, embora o risco de Tumor de Wilms seja menor do que na Denys-Drash.

Portanto, o WT1 não é um oncogene, e sim um gene supressor, cuja perda de função é o principal mecanismo associado à tumorogênese renal infantil, além de desempenhar papel central na biologia do desenvolvimento gonadal.

Alternativa A: INCORRETA. O WT1 não atua como oncogene, mas como um gene supressor tumoral. Sua inativação — e não ativação — é que está associada ao desenvolvimento do Tumor de Wilms, além de anomalias no desenvolvimento renal e gonadal.

Alternativa B: INCORRETA. As mutações germinativas no WT1 são de perda de função, e não de ganho de função. Embora possam predispor a tumores bilaterais e multifocais, não são responsáveis exclusivamente por esses casos, que também podem ocorrer na ausência de mutações germinativas.

Alternativa C: INCORRETA. O WT1 está localizado na região 11p13, e não na 11p15.5. Este último locus está associado à síndrome de Beckwith-Wiedemann, que envolve alterações no imprinting de genes como IGF2 e CDKN1C, relacionados ao controle do crescimento, e não ao WT1. Além disso, o WT1 não tem relação primária com proliferação hepática ou hepatoblastoma.

Alternativa D: CORRETA. Esta alternativa descreve com perfeição o papel do WT1. Localizado no cromossomo 11p13, ele é um gene supressor tumoral essencial para o desenvolvimento renal e gonadal. Sua inativação, seja por mutações germinativas ou somáticas, está associada tanto ao desenvolvimento do Tumor de Wilms, quanto a síndromes como WAGR e Denys-Drash, caracterizadas por falhas na diferenciação e maturação dos blastemas renais e malformações urogenitais.

Alternativa E: INCORRETA. As mutações no gene WT1 estão presentes tanto em casos esporádicos quanto sindrômicos. As síndromes WAGR e Denys-Drash são classicamente causadas por mutações ou deleções germinativas em WT1, e não são decorrentes exclusivamente de alterações epigenéticas.

Resposta correta: Alternativa D.

Referências:

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