Dica do autor: A hepatotoxicidade induzida por paracetamol (acetaminofeno) é uma das causas mais comuns de insuficiência hepática aguda, especialmente em casos de superdosagem. Em doses terapêuticas, o paracetamol é metabolizado principalmente por glicuronidação e sulfatação, sendo excretado de forma segura. Contudo, em superdosagens, essas vias se saturam, e a droga passa a ser metabolizada predominantemente pela enzima CYP2E1, da família do citocromo P450, gerando um metabólito tóxico altamente reativo: o NAPQI (N-acetil-p-benzoquinona imina). Normalmente, o NAPQI é neutralizado pela glutationa (GSH). No entanto, na superdosagem, ocorre a depleção das reservas hepáticas de glutationa, permitindo o acúmulo do NAPQI, que se liga covalentemente a proteínas e lipídios celulares, desencadeando necrose hepática centrolobular. Esse processo é dose-dependente e pode ser revertido precocemente com administração de N-acetilcisteína, que reabastece os estoques de glutationa.

Alternativa A: INCORRETA. O bloqueio da excreção de bilirrubina direta é mais típico de colestase ou hepatites colestáticas, e não do mecanismo tóxico específico do paracetamol.

Alternativa B: INCORRETA. A inibição da glicuronidação pode ocorrer por competição entre fármacos, mas no caso do paracetamol, o problema está na saturação dessa via, e não em sua inibição direta.

Alternativa C: INCORRETA. A formação de corpos acidofílicos (corpúsculos de Councilman) está associada à apoptose hepatocelular em hepatites virais ou autoimunes, não sendo o mecanismo principal de toxicidade do paracetamol.

Alternativa D: CORRETA. A depleção de glutationa e o acúmulo do metabólito reativo NAPQI são os principais responsáveis pela necrose hepática induzida por paracetamol em superdosagem.

Alternativa E: INCORRETA. O infiltrado eosinofílico com granulomas é mais comum em hepatites por hipersensibilidade medicamentosa, como por anticonvulsivantes ou antibióticos, e não pelo paracetamol.

Resposta correta: Alternativa D

Referências:

• KLAASSEN, Curtis D. Casarett & Doull's Toxicology: The Basic Science of Poisons. 9th ed. McGraw-Hill Education, 2018.

• GUYTON, Arthur C.; HALL, John E. Tratado de Fisiologia Médica. 14. ed. Elsevier, 2021.

• BRUNTON, Laurence L. et al. Goodman & Gilman's: As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 13. ed. AMGH, 2019.